De structuur van ferritine (afb: WikiMedia Commons)

Taiwanese wetenschappers denken een ‘Trojaans paard’ te hebben ontwikkeld om de agressieve hersenkanker, een glioblastoom, te bestrijden. Daarbij wordt een belangrijk onderdeel van deze beschermende micro-omgeving van de tumor, kankerverwekkende fibroblasten, onschadelijk gemaakt. Bij muisjes met hersenkanker scheen de aanpak (enig) succes te hebben.
Kankercellen hebben allerlei manieren om zich af te schermen van het eigen afweersysteem. Bij glioblastomen zou die beschermende rol zijn weggelegd voor het fibroblastactiverende eiwit FAP van de ‘corrupte’ fibroblasten zijn (fibroblasten vormen een belangrijk onderdeel van bindweefsel) maar ook in de glioomcellen zelf.
Dat eiwit was het doelwit van de onderzoekers. Zoals altijd bij de bestrijding van hersenziektes is de bloed/hersenbarrière, die het brein deugdelijk afschermt van de gevaarlijke buitenwereld, een geweldige sta in de weg. De truc die de onderzoekers gebruikten was de vorming van een op ferritine (een natuurlijk, ijzerhoudend eiwit) gebaseerde medicijndrager die dat middel door die barrière moet loodsen.

Om natuurlijk ferritine om te zetten in een zeer specifiek dragermiddel voor de bestrijding van tumoren, gebruikten de onderzoekers een geavanceerde enzymatische techniek (Sortase A-ligatie). Die werkt als een nauwkeurige moleculaire ‘nietmachine’, waardoor onderzoekers naadloos een op FAP-gerichte ligand (een receptor) aan het oppervlak van de ferritineschil kunnen hechten, terwijl de natuurlijke structuur en het vermogen van het eiwit om geneesmiddelen te binden behouden blijven.
Binnen deze ‘nanokooi’ bouwden de onderzoekers monomethylauristatine E (MMAE) in, een krachtige cytotoxine (celdoder). Het resultaat is een krachtige nanodrager die de ziekte in de kern aanpakt. Het complex maakt gebruik van het natuurlijke vermogen van ferritine om te binden aan transferrinereceptor 1 (TfR1) en richt zich tegelijkertijd op FAP om zowel de primaire tumorcellen als hun beschermende fibroblastbondgenoten te elimineren.

Zuur

De onderzoekers probeerden hun aanpak uit op muisjes met een glioblastoom. De medicijndrager maakt gebruik van een mechanisme dat reageert op de zuurgraad. Dat betekent dat de ‘celdoders’ in de bloedbaan bloedbaan blijven, maar de zeer giftige MMAE-lading snel vrijgeven als ze in de zure microomgeving van de tumor komen. Vergeleken met het toedienen van vrije MMAE verbeterde deze gerichte aanpak de cellulaire opname aanzienlijk, verminderde de tumorlast en verlengde de overleving, terwijl gezond hersenweefsel werd ontzien.
“Onze aanpak werkt als een geleide raket gecombineerd met een Trojaans paard”, zegt eerste auteur Yi-Hsiang Tseng van de nationale universiteit van Taiwan. “Door gebruik te maken van een natuurlijk eiwit dat al weet hoe het de hersenen moet binnendringen en door onze speciale tumorradar toe te voegen, kunnen we een uitzonderlijk krachtig medicijn precies daar afgeven waar de kanker zich schuilhoudt, terwijl gezonde gebieden volledig veilig blijven.”

De voordelen reikten veel verder dan lokale celdood. Met behulp van geavanceerde ruimtelijke transcriptoomanalyses en immunohistochemie ontdekten de onderzoekers dat deze gerichte therapie de micro-omgeving van de tumor fundamenteel verandert. Door de fibroblasten en de tumor tegelijkertijd aan te vallen, breekt de behandeling de verdediging van de tumor af en overbrugt de fysieke kloof tussen de tumor en het natuurlijke afweersysteem van het lichaam. Dat zorgt ervoor dat cytotoxische afweercellen diep in de tumor kunnen doordringen en activeert verschillende afweerreacties, waardoor de afweeronderdrukkende omgeving verandert.

De onderzoekers willen deze nieuwe inzichten in glioblastoom verder benutten. “Dit platform opent een geheel nieuwe grens in de behandeling van hersenkanker”, stelt medehoofdauteur Feng-Ting Huang van de Nationale Universiteit van Taiwan. “Glioblastoom is al decennialang berucht moeilijk te behandelen omdat het zich gedraagt ​​als een ‘afweerwerende’ tumor. Door die drager te ontwikkelen die de bloed/hersenbarrière kan passeren en cytotoxische T-cellen aantrekt, maken we deze tumoren ‘koud’. Deze doorbraak is een cruciale stap om patiënten met deze verwoestende diagnose echte hoop te bieden.”

Bron: phys.org