Het ribosoom

Links- en rechtsdraaiend hebben we wel eens langs horen komen in reclames, maar de meeste mensen zullen geen idee hebben wat daarmee bedoeld wordt. Het leven is op moleculair niveau nogal zuinig geweest met het gebruik van stoffen. Zo gebruikt het leven maar twintig aminozuren om eiwitten te bouwen uit een veelheid van aminozuren en gebruikt alleen maar linksdraaiende moleculen. Hoe dat komt is niet duidelijk, maar nu willen Chinese onderzoekers een gespiegeld leven creëren: rechtsdraaiend als de natuur linksdraaiend gebruikt. Ze denken dat dat wel eens handig zou kunnen zijn voor geneesmiddelen, want de natuur kent die spiegelvormen niet en zal ze ook niet afbreken, is de gedachte. Zijn ze dan nog wel werkzaam, vraag ik mij dan af…Links- en rechtsdraaiend heeft te maken met een verschijnsel dat optische isomerie heet. Je kunt moleculen hebben die precies dezelfde atomen en structuur hebben, maar dan gespiegeld, als je linker- en je rechterhand. Daartoe moet zo’n verbinding tenminste een asymmetrische koolstofatoom hebben (meestal hebben we het dan over organische verbindingen, maar bij siliciumverbindingen zou dat ook kunnen enz.). Dat links- en rechtsdraaiende heeft dan te maken met het licht dat door de ene molecuulvorm naar links wordt gepolariseerd en door de andere naar rechts. Zo zijn alle aminozuren in het leven linksdraaiend, behalve glycine dat niet optisch actief is.

Yuan Xu en Ting F. Zhu van de Tsjinghua-universiteit in Peking hebben (dus) pogingen in het werk gesteld om het leven te spiegelen. Ze construeerden een enzym (dat is een eiwit) dat normaal RNA helpt construeren, maar dan de spiegelvorm. Ze gebruikten dat enzym om alle RNA’s te maken die nodig zijn voor de constructie van het ribosoom, de fabriek in een cel waar de eiwitten worden gemaakt. Allerlei andere zaken moeten nog gedaan worden, maar zo’n spiegelribosoom (alles is gespiegeld ten opzichte van de natuur) zou wel eens genees- en diagnosemiddele kunnen gaan produceren die het lichaam niet kan afbreken, speculeren de onderzoekers.
Dit zou een eerste stap zijn, maar het tweetal heeft al een wijder vergezicht: het creëren van gespiegeld leven. Dat zou al een droom zijn sinds Louis Pasteur het fenomeen optische isomerie in 1848 ontdekte bij wijnsteenzuur. Stephen Kent, emeritushoogleraar scheikunde van de universiteit in Chicago noemt het een belangrijke stap op weg naar het herscheppen (???; as) van ‘het centrale dogma van de moleculaire biologie’ in de gespiegelde wereld. Scheikundigen zijn al langer in staat spiegelvormen van eiwitten, RNA’s en DNA te maken, maar ze zijn nooit in staat geweest een een gespiegeld leven te creëren. Daar heeft dat dogma mee te maken waar Kent het over heeft.

Gespiegeld leven

Synthetisch bioloog Zhu is al jaren bezig dat ideaal na te streven. Een rechtsdraaiend ribosoom is dan al heel wat (schijnt het). Dat bestaat uit drie grote RNA-fragmenten opgebouwd uit zo’n drieduizend nucleotiden en uit 54 eiwitten. “Het lastigste is die lange RNA’s te maken”, zegt hij.
Biochemici zijn in staat stukjes van 70 nucleotiden te synthetiseren en die aan elkaar te ‘plakken’, maar daarvoor hadden ze een enzym nodig, een zogeheten polymerase die het dan wel ‘andersom’ moet doen. Zhu slaagde erin met collega’s in 2016 een spiegelvorm van een polymerase van een virus te synthetiseren en die maakte dus weer een spiegelvorm van de benodigde RNA’s, alhoewel dat traag ging en er nogal eens fouten werden gemaakt in de opbouw.

Voor het huidige onderzoek hebben Zhu en Xu een spiegelvorm van een ander RNA-polymerase gemaakt, T7-RNA-polymerase, dat in staat is lange RNA-moleculen te synthetiseren. Dat enzym is zelf een eiwit dat bestaat uit maar liefst 883 aminozuren. Dat is nogal aanzienlijk en om zoiets te synthetiseren was voor de traditionele scheikunde een brug te ver.
Uit analyse bleek dat eiwit uit drie delen te bestaan, elk bestaand uit korte segmenten. Zo gingen ze dus te werk, als een legobouwpakket. Uiteindelijk vouwde het eindproduct zich in oplossing netjes in een ruimtelijke structuur, die nog functioneerde ook. Volgens collega’s een fenomenaal resultaat.
Dat ‘fenomenale resultaat’ zou een glimp tonen van de kracht van spiegelverbindingen. Het met dit T7-RNA-polymerase gebouwde RNA’s zouden veel stabieler zijn dan de natuurlijke, gespiegelde tegenhangers. Dat zou er mee te maken hebben dat de gespiegelde vorm geen last heeft van (natuurlijke) enzymen die aan die RNA’s gaan knabbelen. Dergelijke vervuilingen met ongewenste enzymen maken dit soort proeven met natuurlijke moleculen welhaast onmogelijk.
Dat is dan ook het grote argument van de onderzoekers. Die ‘onaantastbaarheid’ zou nieuwe geneesmiddelen en diagnostica mogelijk maken. Het tweetal gebruikte ook een gespiegeld enzym om stabielere RNA-sensoren te maken, die riboschakelaars worden genoemd. Die kunnen worden gebruikt om verbindingen te achterhalen die specifiek zijn voor bepaalde ziektes. Die stabiele, lange RNA’s zouden ook kunnen worden gebruikt voor het opslaan van gegevens. Spiegel-DNA en -RNA zou ook kunnen worden gebruikt als medicijn, die dan geen last hebben van het (gespiegelde) afweersysteem of afbreekenzymen. Die RNA’s en DNA’s zijn daardoor dan ook in linksdraaiende vorm niet erg effectief.

Werkt dat wel?

Dat ziet er dan fraai uit, maar werken die optische isomeren wel, want die passen niet in het slot (het doel) waar de sleutel (het geneesmiddel) voor is bedoeld. Dat is hetzelfde probleem als dat je de rechterhandschoen om je linkerhand wil schuiven. Dat wordt dan een lange zoektocht naar, gespiegelde, kandidaten die daar wel op passen, denken de onderzoekers. Collega’s van Xu en Zhu geven aan dat hun ribosoom daarbij een nuttig hulpmiddel zou kunnen zijn. Daarmee zou een breder spectrum van kandidaat-geneesmiddelen worden gesynthetiseerd.

George Church (afb: Harvard)

Nu nog de laatste stukjes van dat ribosoombouwwerk. De drie RNA’s maken ongeveer tweederde van dat organel uit. Het gaat nu om die 54 eiwitten. Dat zou, verhoudingsgewijs een eitje zijn, want die zijn kleiner en (dus) waarschijnlijk makkelijker te maken dat de polymerase. Het is dan afwachten of die RNA’s en eiwitten zich dan zelf samenstellen tot een functionerend, rechtsdraaiend ribosoom.
Dat lijkt nog geen uitgemaakte zaak te zijn. De grote synbioloog George Church, die zichzelf ook aan gespiegeld leven waagt, stelt als je zoiets wilt laten werken in een cel je ook de genetische code van een organisme zult moeten omzetten om al die rechtsdraaiende eiwitten te herkennen. Dat heet dan een uitdaging. Ik, leek op alle terreinen, moet het nog zien…

Bron: Science