Twee klinische proeven met een gentherapie ter bestrijding van de ziekte van Huntington (een erfelijke hersenziekte) zijn stilgelegd. De behandelingen, bedoeld om de aanmaak van een gemuteerd eiwit (huntingtine oftewel HTT) te verlagen, zouden niet tot de verwachte resultaten hebben geleid, zo meldden Roche in het Zwitserse Bazel en Wave Life Sciences in Cambridge (VS).
In de therapieën speelden de zogeheten antisens-oligonucleotiden, ASO’s dus, een belangrijke rol voor deze tot nu toe ongeneesbare ziekte. Midden maart had Roche al aangekondigd zijn proeven met tominersen te staken. Daar waren ze al bezig met fase-III-proeven. Bij het Amerikaanse bedrijf zijn ze blijven steken in fase-I/II-proeven.
Vooral het staken van de proeven bij Roche sloeg de bij Huntington-patiënten ontstane hoop hard de bodem in. “Dat heeft de gemeenschap ontredderd”, zegt Cath Stanley van de Britse Huntington-vereniging. “Er kwamen zulke goede berichten over, zowel van onderzoekers als van het bedrijf. Er ontstond veel hoop.”

ASO’s

ASO’s zijn stukjes DNA of RNA die de aanmaak van bepaalde eiwitten veranderen doordat ze binden aan het boodschapper-RNA dat codeert voor een foutief eiwit (huntingtine). Dat voorkomt dat dat eiwit wordt aangemaakt. Bij Huntington-patiënten heeft dat eiwit iets te veel CAG-combinaties achter elkaar. In beide klinische proeven waren de ASO’s op huntingtine gericht. Deze aanpak heeft de voorkeur van sommige onderzoekers aangezien daarbij het genoom niet hoeft te worden veranderd.
Na de I/II-fase bij Roche waren de onderzoekers optimistisch gestemd. De aanmaak van huntingtine verminderde in de hersenvocht zonder ernstige bijwerkingen, maar na analyse van de onderzoeksgegevens kwam een onafhankelijke commissie van deskundigen tot de aanbeveling de proeven te stoppen. De opbrengst zou niet opwegen tegen de risico’s. Tomersin zou geen beter resultaat hebben dan een placebo en zou zelfs negatief uit kunnen pakken, aldus Roche.

Het probleem zou kunnen zijn dat tomersin zowel de aanmaak van gezond HTT als van het foute HTT vermindert. Een mogelijk andere verklaring is dat de ASO’s niet in het goede deel van de hersens terechtkwamen. Ook kan niet worden uitgesloten dat de ziekte bij de proefpersonen te ver zou zijn gevorderd om nog een succes te worden. Het zal nog wel maanden duren alvorens onderzoekers daar de vinger op kunnen leggen.

Gezond huntingtine

Bij Wave Life Sciences ging het om ASO’s die de aanmaak van het gezonde eiwit intact liet. Twee verschillende ASO’s bleken echter niet in staat de aanmaak van de mutante vorm te blokkeren/verminderen. Dat was voor het bedrijf grond de fase-I/II-proeven te staken. Het bedrijf heeft nog een derde ASO achter de hand. Het is (mij) onbekend of ze daar nog mee aan de slag gaan.

De staking van de ASO-experimenten heeft het geloof in die aanpak een knauw gegeven maar niet weggevaagd. Zo is er een klinische proef (fase III) gaande, waarbij ASO’s worden gebruikt tegen amyotrofe laterale sclerose (ALS) en de onderzoekers daar hebben (ook?) het volste vertrouwen.

Bron: Nature