Het rechtsdraaiende (D) peptide dekt volmaakt het controleposteiwit TIGIT af op T-cellen (afb: Angewandte Chemie)
Controleposteiwitten op T-cellen (afweercellen) reguleren de afweerreactie om te voorkomen dat die cellen wat al te wild tegen het eigen systeem te keer gaan. Kankercellen hebben er een handje van om daar misbruik van te maken om zo een afweerreactie te voorkomen. Onderzoekers hebben nu een nieuwe manier bedacht om die truc van kankercellen de omzeilen: een spiegelpeptide (rechtsdraaiend).
Een van die trucs is om controleposten op T-cellen te misleiden. Die T-cellen hebben een hoop van die controleposten op hun membraan. Als die het juiste molecuul op de gecontroleerde cellen ontdekken dan houden ze zich rustig. Een zo’n controlepost is het geprogrammeerde celdoodeiwit PD1. Als PD-L1 wordt gebonden aan dat eiwit dan houdt de T-cel zich koest. Veel tumorcellen kennen die truc en maken grote hoeveelheden PD-L1 aan. Als de wisselwerking tussen PD-1 en PD-L1 geremd/geblokkeerd wordt dan gaan die T-cellen in principe weer aan de slag. Die aanpak heeft echter maar weinig succes en tumoren kunnen resistentie ontwikkelen tegen die aanpak.
Een ander controleposteiwit is TIGIT. Dat reageert op het ligand PVR door de afweer te onderdrukken. Een onderzoeksgroep van drie Chinese universiteiten onder leiding van Yanfeng Gao van de universiteit van Zhengzhou en Lei Liu van de Tsinghuauniversiteit in Peking gebruikten gegevens over de genexpressie van de kankergenoomatlas en de genexpressieomnibus en ontdekten dat TIGIT in veel tumoren veel algemener is dan PD-1, met inbegrip van die kankers die resistent zijn voor de anti-PD1-therapie.
De onderzoekers zochten naar een peptide als medicijn aangezien die dieper doordringen in weefsels. Die vormen ook minder afweerproblemen en zijn makkelijker te maken. Het nadeel is dat ze snel worden afgebroken door enzymen in ons lichaam. Vandaar het idee om een spiegelbeeldig eiwit te fabriceren, waar die proteases geen vat op hebben. Aminozuren in het lichaam (en in het leven) zijn optisch actief en allemaal linksdraaiend (L), dus maakten de onderzoekers een eiwitje dat rechtsdraaiend (D) is.
Bacteriofagen
Daar riepen ze fagen (bacterievirussen) bij te hulp. Die werden voorzien van allerlei synthetisch vervaardigde peptides. Die peptiden die het beste bonden aan het gekozen eiwit werden vervolgens in bacteriën vermenigvuldigd. Dat proces wordt een aantal keren herhaald waarna de sterkste bindende eiwitten (peptiden) overblijven.
In dat proces werden, als ik het goed begrijp, linksdraaiende peptides gebruikt.
Vervolgens werd TIGIT deels opgebouwd met D-aminozuren en daarmee produceerden ze de D-versie van het sterkst bindende L-peptide, dat precies paste op de TIGIT/PVR-koppelplaats. Daarmee blokkeert dat peptide, DTBP-3, de interactie tussen TIGIT en PVR.
Die rem/blokkade zou de groei en uitzaaiing van anti-PD1-resistente kankers PD1voorkomen (met ander woorden: effectief zijn tegen kanker). Voorlopig zal deze nieuwe aanpak nog niet in de praktijk te gebruiken zijn. Er zullen dierproeven en ook klinische proeven (met mensen) moeten worden gedaan om de effectiviteit en veiligheid van die aanpak vast te kunnen stellen.
Bron: phys.org