Matthew Disney in zijn lab (afb: Scripps-instituut)

Om genetische afwijkingen te herstellen is de eerste gedachte om dat afwijkende gen te repareren of vervangen. Dat lijkt ook de beste methode want daarmee wordt de angel uit het probleem (de ziekte) gehaald. Onderzoekers van het Amerikaanse Scripps-instituut rond Matthew Disney denken een alternatief te hebben: het aanpakken (vernietigen) van ‘kwaadaardige’ RNA-moleculen. Daartoe ontwikkelden ze een molecuul dat de ‘kwaadaardige’ moleculen opspoort en maakten gebruik van de ‘diensten’ van een (natuurlijk) enzym, RNase L, om die foute verbindingen af te breken, net zoals dat eiwit dat doet bij een virusaanval.
Disney: “Hier wordt, zoals bij veel wetenschap, al tien jaar aan gewerkt. Het is opmerkelijk hoe deze materie zich ontwikkelt. RNA blijkt inderdaad een bruikbaar doelwit voor medicijnen.” Het idee van de RNA-vernietiger zou het mogelijk maken genetische afwijkingen te bestrijden met pillen.

We kennen natuurlijk allemaal van school nog het boodschapper-RNA dat de informatie op het DNA overzet in eiwitten, maar RNA heeft veel meer taken dan te dienen als ‘mal’ voor het produceren van eiwitten. Onze genen maken maar 2% van het hele DNA-molecuul uit en 70 tot 80% van het DNA wordt omgezet in RNA met andersoortige taken. Dat biedt mogelijkheden, dachten Disney en de zijnen.
De onderzoekers ontwikkelden een verbinding die heel specifiek bindt aan het ‘kwaadaardige’ RNA-molecuul. Dat gidsmolecuul werd verbonden met een enzym dat is bedoeld om RNA van virussen te vernietigen: RNase L. Die techniek noemt Disney RIBOTAC, een Engelse afko voor ribonucleasebindende chimeren (een chimeer in de biologie is een wezen met kenmerken van twee verschillende soorten).

Anti-virus

De onderzoekers kozen RNase L om de waarde van hun RIBOTAC-systeem uit te proberen. Dat enzym is onderdeel van de menselijke afweerreactie op virussen. Dat eiwit is normaal in cellen aanwezig, maar wordt in overmaat geproduceerd bij een virusbesmetting om het virus-RNA te vernietigen.
Als gidsmolecuul gebruikten de onderzoekers Targaprimir-96, een molecuul dat door de onderzoekers zelf in 2016 werd ontwikkeld om zich aan micro-RNA-moleculen (mi-RNA-96) te binden die bij kanker de celwoekering in stand houden in moeilijk te bestrijden kankers zoals drievoudig negatieve borstkanker.
Door die kankerbevorderende mi-RNA’s te vernietigen leken de kankercellen ineens weer vatbaar te worden voor zelfvernietiging door een stijging in de aanmaak van FOXO1 (ik neem aan als gevolg van het verdwijnen van de mi-RNA-96’s).
“Door dat werk te koppelen aan RNase L waren we in staat alleen cellen te behandelen die veel miRNA-96 produceren, waardoor FOXO1 in de gelegenheid werd gesteld tot de celdood in te leiden”, zegt medeonderzoeker Matthew Costales. Daardoor werd in feite het afweermechanisme van kankercellen onschadelijk gemaakt dat ze beschermt tegen een geprogrammeerde celdood.

Volgens Disney heeft de RIBOTAC-aanpak brede toepassingsmogelijkheden, bij kanker maar ook bij andere ziektes die het gevolg zijn van genetische afwijkingen.

InfornaTM

De onderzoekers in het Disney-lab hebben zich al jaren beziggehouden met het ontwikkelen van een rekenmodel, InfornaTM, om RNA’s te koppelen aan gidsmoleculen, waarvan Targaprimir-96 er een is. Sommige van die gidsmoleculen schijnen al op te schuiven in de richting van toepassing. Disney: “Sinds we weten dat RNA een belangrijke rol speelt in vrijwel elke ziekte is deze aanpak waarschijnlijk zeer breed inzetbaar. We kijken dan vooral naar ziektes waar nog geen geneesmiddel voor is of die weinig vooruitzicht geven zoals moeilijk te bestrijden kankers of ongeneeslijke genetische afwijkingen.”

Bron: EurekAlert