De aanmaak van piRNA’s (kern boven onder cytoplasma) (afb: Nature)
Genexpressie geeft aan welke genen in het DNA actief zijn en welke niet. Die expressie is op verschillende manieren te beïnvloeden. Onderzoekers van het Oostenrijkse instituut voor moleculaire botechnologie (IMBA) hebben nu een nieuwe manier ontdekt waarop cellen de genexpressie beïnvloeden.
Tweederde van ons genoom zou uit ‘zelfzuchtige genen’ bestaan, genen die zich alleen maar druk maken om hun eigen voortbestaan: zogeheten genetische parasieten. Die liggen verspreid over het genoom van planten, dieren en schimmels en kunnen van de ene plek op het genoom naar een andere springen. Hoewel ze van belang zijn voor de diversiteit kunnen ze ook dodelijke mutaties of steriliteit veroorzaken.
Bacteriën hebben hun CRISPR/Cas9 om virus-DNA te herkennen en in hun DNA in te lassen. Eukaryote cellen hebben verschillende strategieën om hun genoom te beschermen en deze genetische parasieten ‘stil’ te krijgen. In een daarvan spelen kleine regel-RNA-moleculen spelen daarbij een hoofdrol.
Kip en ei
We hebben het dan over de piRNA-route. Dit systeem is actief in geslachtscellen en gebruiken stukjes RNA die als het spiegelbeeld passen op de basenreeks van zelfzuchtige genen. Samen met zogeheten Argonaut-eiwitten leggen piRNA’s die vervelende genen het zwijgen op.
De onderzoekers van IMBA hebben deze vorm van zelfverdediging heftig bestudeerd bij fruitvliegjes, waarbij ze gebruik maakten van de nieuwste genoomuitleestechnieken. De vraag hoe dit systeem is ontstaan is een kip/ei-vraag. Hoe kunnen piRNA’s ontstaan uit die delen van het genoom die ze het zwijgen moeten opleggen? De onderzoekers vonden niet alleen een antwoord, maar konden ook beschrijven hoe dat nieuw ontdekte regelmechanisme voor genexpressie in elkaar steekt.
Centrale rol in dit mechanisme speelt een eiwit dat Moonshiner is gedoopt. Dat eiwit heeft iets van een transcriptiefactor (eiwitten die meehelpen bij het aflezen van DNA) en werkt samen met het eiwit Rhino dat verbonden is met het heterochromatine (de, dichte, eiwitverpakking van het genoom) van de zelfzuchtige genen. Rhino transporteert Moonshiner naar de juiste heterochromatinelocatie en Moonshiner start de aanmaak van het RNA-polymerase II-complex, dat de transcriptie van piRNA katalyseert.
Daarvoor is de genexpressie geactiveerd in een ander gebied via een andere code die is opgeslagen in de histonen en niet in het DNA (histonen zijn de eiwitten die het DNA-molecuul verpakken, samen met DNA het chromatine vormen, en een rol bij de genexpressie, kunnen, spelen).
De onderzoekers maakten aannemelijk dat de piRNA’s worden afgeschreven van het DNA door de klassieke regels van genactivering enig geweld aan te doen: elementen van de standaardgenactivering worden gecombineerd met elementen van gendeactivering. “De route die actief is in piRNA-clusters, waar het piRNA worden aangemaakt, kraakt in feite de genmachinerie door twee verschillende systemen te combineren, net zoals meubels een nieuwe functie kunnen krijgen door een IKEA-‘kraak’ (???;as)”, zegt Peter Andersen van IMBA.
De Moonshinerroute geeft aan hoe cellen heterochromatine kunnen gebruiken voor transcriptie. “Cellen hebben strategieën om de normale routes te omzeilen. Wat wij hebben gevonden is niet alleen wezenlijk om de wapenwedloop te kunnen begrijpen tussen nuttige en zelfzuchtige genen, maar draagt ook bij aan het begrip over het fenomeen genexpressie”, zegt groepsleider Julius Brennecke.
Bron: Science Daily