Trimethoprim oftewel 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine

Eiwitten, het moge de lezers van dit blog bekend zijn, zijn de werkpaarden van je lijf. Er zijn duizenden eiwitten. Een cruciaal aspect van een naar behoren functionerend eiwit is zijn vorm. Als het eiwit niet de juiste ruimtelijke structuur heeft dan gaat het fout. Dat gebeurt, bijvoorbeeld, bij ziektes als Parkinson en Alzheimer.  Een promovendus aan de universiteit van Massachusetts ontdekte dat bij E- coli-bacteriën een klein molecuul (trimethoprim) een slecht gevouwen eiwit (dihydrofolaatreductase) in de juiste vorm bracht. Grote eiwitten, zoals enzymen, hebben kleine helpers (nodig) om in vorm te komen. Nu hebben onderzoekers van die universiteit een wiskundige onderbouwing kunnen geven van de rol van die kleine helpers.

Zoals gesteld kan het misvouwen van eiwitten voor problemen zorgen. Daarom hebben cellen een soort kwaliteitsborgingssysteem ontwikkeld dat er voor moet zorgen dat het vouwproces naar behoren verloopt. “Het wordt vaak vergeten in het huidige onderzoek dat er in een cel nog een heleboel kleine moleculen zijn”, zegt biochemica Lila Gierasch van de universiteit van Massachusetts (VS). Juist die kleine moleculen spelen een belangrijke rol in het begeleiden van het vouwproces van de eiwitten.

Promovendus Karan Hingorani zag bij experimenten met Escherichia coli-bacteriën dat als hij trimethoprim, een antibioticum, toevoegde, het slecht gevouwen enzym dihydrofolaatreductase netjes de functionele vorm aannam. “Het werd duidelijk”, zegt Gierasch, “dat dit molecuul zorgde voor de juiste vorm. Het volgt het vouwproces tot de juiste vorm of, in het geval van de bacterie, tot de verkeerde vorm en naar de afvalverwerking. Dit zou je kinetische verdeling kunnen noemen, het idee dat het proces voortgaat als water in een pijp die op een gegeven moment in tweeën splitst.”

Geneesmiddelen

Volgens medeonderzoeker Scott Garman is het onderzoek van groot belang voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voor ziektes die ontstaan door het misvouwen van eiwitten. “We hadden al experimentele waarnemingen, maar voor de eerste keer hebben een wiskundige onderbouwing van het fenomeen, waardoor we een helder beeld hebben wat er op moleculair niveau gebeurt.”

Gierasch: “We begrijpen nu voor het eerst hoe die begeleidingsmoleculen, die chaperons, op moleculair niveau werken. We wisten al uit proeven dat die chaperonmoleculen effect hebben op zieke cellen, maar we hadden geen kwantitatieve manier om dat te beschrijven.” Ze denkt dat de samenwerking tussen bouwers van rekenmodellen en experimentalisten tot dit resultaat heeft geleid.

Bron: EurekAlert