Rechts de ‘bepakte’ macrofagen (afb: Science)

Macrofagen zijn afweercellen die constant op zoek zijn naar ongerief zoals virussen of kankercellen en dat ongerief ook meteen opruimen. Kankercellen blijken echter een truc te hebben om die ‘veelvraten’ op non-actief te zetten. Die scheiden een stof af waardoor die macrofagen van vijand vriend worden en zich ‘in dienst’ stellen van het kankergezwel. Pogingen om macrofagen uit het lichaam te halen en ze weer tot vijanden van kanker te maken, zoals met T-cellen gebeurt, hebben gefaald omdat die terug in het lichaam door kankercellen dan weer simpelweg worden ‘kaltgestellt’. Onderzoekers van, onder meer, de Harvarduniversiteit hebben nu een ‘rugzak’ bedacht waarmee die macrofagen zich niet meer laten omturnen.
Uit die ‘rugzak’ van de macrofagen lekken zogeheten cytokinen (stoffen die een rol spelen in de afweer). Die zorgen ervoor dat de macrofagen ten minste vijf dagen actief blijven op de plaats des onheils (de tumor). Dat had bij proefdiertjes in zoverre succes dat met die behandeling de, agressieve, borsttumor bij de beestjes minder snel groeide en minder uitzaaide.
“De studie gaat om de schoonheid van macrofagen”, zegt Wyatt Shields van de universiteit van Colorado. “Ze passen zich uitstekend aan reageren heel sterk op stimuli in hun omgeving. Dat kan echter ook een probleem worden als een signaal vertelt iets te doen wat schadelijk is voor het lichaam zoals kanker helpen groeien en uitzaaien. We hebben aangetoond dat het mogelijk is ze langdurig te stimuleren via een rugzak met deeltjes om de macrofagen in de gewenste toestand te houden. We hopen dat deze techniek te gelegener tijd kan worden gebruikt om een verscheidenheid aan fouten van het afweersysteem te repareren.”

Eerder onderzoek van Mitragorti et. al. had al eens aangetoond dat kleine schijfvormige deeltjes dagenlang kunnen meeliften met macrofagen zonder dat ze de ‘eet-me-op’-knop aanzetten. Dat biedt een mogelijkheid het gedrag van macrofagen te beïnvloeden.
Voor deze studie maakten de onderzoekers rugzakjes bestaand uit twee lagen van een biocompatibele kunststof (PLGA) met daartussen een vulling van polyvinylalcohol (PVA) en de cytokine interferon gamma. Interferon gamma staat bekend als grote bevorderaar van de ontstekingsreactie in macrofagen en zou ook bepaalde tumoren kunnen verschrompelen. Om het geheel af te maken werd er een plaklaag aangebracht om de rugzak aan de afweercel te lijmen.
Die macrofagen werden samen met de rugzakjes in reageerbuizen gedaan. Zo’n 87% van die cellen kreeg een rugzakje aangemeten. Dat hield bleef daar ten minste vijf dagen aanhangen zonder te worden opgegeten. Dat rugzakje stootte ten minste 60 uur cytokinen uit.
Vervolgens keken de onderzoekers of de afweercellen in de zogeheten voorontstekingstoestand waren, M1, waarin ze tumoren bestrijden, of in de antiontstekingstoestand (M2). De bepakte macrofagen vertoonde veel meer sterke M1-neigingen dan macrofagen zonder of in de nabijheid van vrij rondzwemmend interferon gamma, terwijl de M2-trekken niet erg veranderden. Dat betekende ook dat ze langer actief bleven dan de controlegroepen met als conclusie dat interferon gamma een blijvend effect heeft op de M1-toestand van macrofagen.

Echte toets

Dat was in een reageerbuis. Nu kwam de echte toets: doen macrofagen met cytokinerugzakje het ook in tumoren, waar andere onderzoeken de mist in gingen? De bepakte macrofagen werden ingespoten bij muisjes met een agressieve en metastatische vorm van borstkanker. Vervolgens werden die zeven dagen later gecontroleerd.
Het bleek dat de ingespoten bepakte macrofagen minstens 48 uur hadden gefunctioneerd en ze deden het beter dan de ‘collega’s’ met lege rugzakjes of met los interferon gamma. Het bleek ook dat de ‘rugzakmuisjes’ duidelijk minder uitzaaiingen hadden en kleinere kankergezwellen dan de controlegroepen. Ook leefden ze langer.
Het bleek dat de bepakte macrofagen in de M1-stand bleven staan en zelfs macrofagen in de ’tumorstand’ weer omturnden in echte afweercellen. Dit alles werd bereikt met een interferondosis die zo’n honderd keer lager was dan de maximale dosis in ander onderzoek. Hun muisjes vertoonden geen tekenen van (interferon)vergiftiging.

Shields: “Macrofagen kunnen wel tot de helft van de massa van een tumor uitmaken. Als we die kunnen omzetten in de M1-stand en dat handhaven, dan zal de grootte van de tumor aanzienlijk afnemen en krijgt zowel het afweersysteem als een behandeling zoals chemotherapie beter toegang tot de kankercellen.”

De aanpak kan ook worden omgedraaid: macrofagen in de M2-toestand brengen. Dat zou nuttig zijn in patiënten die een ziekte hebben met een teveel aan ontstekingen zoals reuma. Er wordt nu door het Mitragotrilab aan de Harvarduniversiteit gewerkt aan diverse toepassingen van deze techniek.
“Medicijnafgifte is tegenwoordig een belangrijk thema en cellen zijn daarvoor de beste vervoerders”, zegt Sami Mitragotri. “De grootste uitdaging is die cellen in het lichaam te sturen zodat die doen wat je wilt. Dit onderzoek geeft een hard bewijs dat een nieuwe manier om cellen in vivo te sturen mogelijk is en daarmee zouden veel verschillende omstandigheden zijn te behandelen.”

Bron: EurekAlert