Transcriptiefactoren zijn eiwitten die de activiteit van genen regelen

Onderzoekers van de universiteit van Californië in Berkeley hebben transcriptiefactoren gebruikt om de genexpressie in levercellen te veranderen, om zo de schade door een overdosis pijnstiller te bestrijden. Dat lukte bij muizen door die transcriptiefactoren te voorzien van allerlei beschermende chemische metgezellen. Tot nu toe was het grote probleem die transcriptiefactoren ‘ongedeerd’ in de cel te krijgen. Dat hebben de onderzoekers voor elkaar gekregen door ze ‘in te pakken’. Er wordt al weer gespeculeerd over het inzetten van deze zogeheten  DART-moleculen tegen kanker.
Onze cellen produceren zo’n duizend verschillende transcriptiefactoren. Die spelen een belangrijke rol bij het activeren van genen. Met behulp van die eiwitten kan dus aan de knoppen gedraaid worden: meer of minder van een bepaald eiwit. Dat  zou een uitstekende manier zijn om ziektes te bestrijden: laat het lichaam zelf het werk doen, want daar is dat bij uitstek geschikt voor. Anders dan bij gentherapie, waarbij genen worden geïntroduceerd om, vaak, een bepaald eiwit te produceren, hebben de transcriptiefactoren een eindige levensduur en worden ze afgebroken, waarna de invloed op de genexpressie verdwijnt. Dat kan een voordeel zijn.
Cellen hebben manieren om de relatief grote eiwitten te boycotten en ze af te breken als ze zich buiten bevinden. Als ze al in de cel terechtkomen, dan is dat in het ‘slachthuis’ van de cel, het lysosoom. De kern, waar het DNA huist, zal ie nooit bereiken. “Dat is nog steeds een groot en onopgelost probleem”, zegt Niren Murthy van de universiteit van Californië. “Onder de eiwitten zijn de transcriptiefactoren bijzonder gevoelig voor chemische veranderingen.” Trucs om ze te binden aan moleculen die al die gevaren moeten bezweren betekenen vaak dat de transcriptiefactoren niet meer doen wat ze geacht worden te doen.

In 2011 vonden onderzoekers rond Hsian-Rong Tseng een manier om de transcriptiefactoren toch ‘ongedeerd’ de cel in te loodsen, zonder de scheikundige structuur erg aan te passen. Door de transcriptiefactor te koppelen aan een stuk DNA dat dezelfde sequentie heeft als het stuk DNA dat zijn ‘werkgebied’ is en dat geheel te verpakken in een positief geladen nanodeeltje, bereikten Tseng c.s. hun resultaat. De transcriptiefactoren bleken in een celkweek zo te bestemder plaatse te arriveren, namelijk in de cel (kern?). Murthy en zijn medeonderzoekers bouwden op dit resultaat voort. Ze gebruikten het stuk DNA als een soort kapstok voor allerlei moleculen die de transcriptiefactor op weg naar de celkern van pas zouden komen. Dat scheikundige ‘bouwwerk’ noemden ze DART: de met DNA geassembleerde recombinante transcriptiefactor. De DART-moleculen bevatten ook twee chemische bestanddelen die het membraan rond het lysosoom, het ‘slachthuis’ van de cel, kunnen vernietigen. Die twee bestanddelen komen pas in actie als ze in het zure  milieu van het lysosoom terechtkomen (binnen de cel is de zuurgraad neutraal of licht basisch). Die ‘stoppers’ op de membraanvernietigers zijn suikers, die in dit specifieke onderzoek ook gebruikt worden om de DART-moleculen op levercellen te richten. Het experiment ging immers om leverschade.

Voor het eerste DART-molecuul gebruikten de onderzoekers de transcriptiefactor Nrf2, dat de expressie regelt van verschillende genen die te maken hebben met ontstekingsremming en antioxidatie. Murthy: “In diermodellen blijkt het mogelijk met deze transcriptiefactor letterlijk elke bekende ontstekingsziekte te bestrijden, van Alzheimer, via leverziektes naar aderverkalking.” Om te kijken of de DART-moleculen zich inderdaad op de lever richtten, werden muizen ingespoten met een hoge dosis pijnstiller acetaminophen, hier bekend als paracetamol, waardoor leverschade ontstaat. Een uur later werden de muizen ingespoten met de Nrf2 bevattende DART-moleculen. Die kwamen inderdaad in de lever terecht en ook het beoogde effect, het verhogen van de activiteit van (drie) genen die bescherming bieden tegen oxidatieve stress, bleef niet uit. Leverbiopsies van de met de pijnstiller mishandelde muisjes bleken niet af te wijken van die van gezonde muisjes. Dat is mooi, maar normaal zit er bij het aanrichten van leverschade en de behandeling veel langer dan een uur. Murthy c.s. gaan nu ook onderzoeken of hun behandelwijze ook effect heeft als de schade als is aangericht.
Volgens sommige onderzoekers is de lever een makkelijk doelwit. “Die neemt dingen gemakkelijk op”, zegt oncoloog David Frank van het Dana Farber-kankerinstituut uit Boston. Hij ziet geweldige mogelijkheden de benadering uit te proberen bij kanker. Daar is Murthy’s groep nog niet aan toe. “In theorie kun je dezelfde dingen doen die die suikergroepen doen met peptides of antilichamen, maar de scheikunde wordt dan wel een stuk ingewikkelder.” Tseng, die voortborduurt op zijn eigen afgiftemethode voor transcriptiefactoren om volwassen cellen te reprogrammeren tot stamcellen, is geestdriftig over de DART-strategie. “Wij hebben er mee geworsteld, maar op dit moment kan ik me niks beters voorstellen.” Volgens hem zijn de gebruikte eiwitten wel duur en dat zou het, eventuele, gebruik van de transcriptiefactorbehandeling wel eens kunnen dwarsbomen. “Als het goed werkt dan zouden de kosten niet belangrijk moeten zijn, maar ik denk dat je ook toepassingen buiten de lever zult moeten vinden.”

Bron: Science