Onderzoekers rond Ryan Tewhey van het Jacksonlab hebben kunstmatige intelligentie gebruikt om DNA-schakelaars te maken waarmee genen naar believen kunnen worden in- of uitgeschakeld. Ze denken daarmee, onder meer, gentherapieën effectiever en specifieker te kunnen maken. Daarmee zouden die alleen in een bepaalde celtype veranderingen aan kunnen brengen.Ze ontwikkelden duizenden nieuwe DNA-schakelaars die de expressie (=activiteit) van een gen in verschillende celtypen nauwkeurig zouden kunnen regelen. De aanpak opent de mogelijkheid om te bepalen wanneer en waar genen in het lichaam tot expressie komen. Dat zou tot nu toe niet mogelijk zijn geweest.
De afgelopen jaren hebben genoombewerkingstechnologieën en andere gentherapiebenaderingen wetenschappers de mogelijkheid gegeven om de genen in levende cellen te veranderen. Het is echter moeilijk gebleken om genen alleen in geselecteerde celtypen of weefsels te behandelen, in plaats van in een heel organisme. Dat komt deels doordat nog niet voldoende bekend is hoe die DNA-schakelaars, cis-regulerende elementen (CRE’s) genoemd, de (de)activiteit van genen regelen.
Tewhey en de zijnen ontwierpen niet alleen nieuwe, synthetische CRE’s, maar gebruikten de CRE’s ook om genen in hersen-, lever- of bloedcellen met succes te (de)activeren zonder die genen in andere celtypen aan te zetten.

Hoewel elke cel in een organisme dezelfde genen bevat, zijn niet alle genen in elke cel of te allen tijde nodig. CRE’s helpen ervoor te zorgen dat genen die nodig zijn in de hersenen niet worden gebruikt door huidcellen, bijvoorbeeld, of dat genen die nodig zijn tijdens de vroege ontwikkeling niet worden geactiveerd bij volwassenen. CRE’s zelf maken geen deel uit van genen, maar zijn afzonderlijke, regulerende DNA-sequenties — vaak gelegen in de buurt van de genen die ze controleren.
Er zijn duizenden verschillende CRE’s in het menselijk genoom zijn, elk met een iets andere rol, maar de grammatica van CRE’s was moeilijk te doorgronden. “Er zijn geen duidelijke regels die bepalen wat elke CRE doet”, legt medeonderzoeker Rodrigo Castro uit. “Dat beperkt ons vermogen om gentherapieën te ontwerpen die alleen bepaalde celtypen in het menselijk lichaam beïnvloeden.”

Ki

De onderzoekers stelden zich de vraag of de code van deze regelelementen te lezen en te schrijven is te leren. In taalkundige termen zou je zeggen dat je ook de grammatica en de zinsbouw van de CRE’s moet kennen. Daar kwam dus ki in het spel.
De onderzoekers voedden een ki-systeem met honderdduizenden DNA-sequenties uit het menselijk genoom die ze in het laboratorium maten op CRE-activiteit in drie soorten cellen: bloed-, lever- en hersencellen. Met dat systeem konden ze de activiteit voorspellen voor elke sequentie uit het bijna oneindige aantal mogelijke combinaties. Door deze voorspellingen te analyseren, ontdekten de onderzoekers nieuwe patronen in het DNA en leerden ze hoe de grammatica van CRE-sequenties in het DNA van invloed is op hoeveel RNA er wordt gemaakt, een maat voor hoe sterk een gen wordt geactiveerd oftewel hoeveel bijbehorend eiwit er wordt aangemaakt.

De onderzoekers ontwikkelden vervolgens een platform dat ze CODA (Computational Optimization of DNA Activity) noemden, dat hun ki-systeem gebruikte om efficiënt duizenden compleet nieuwe CRE’s te ontwerpen met de gevraagde kenmerken, zoals het activeren van een bepaald gen in menselijke levercellen, maar niet het activeren van hetzelfde gen in menselijk bloed- of hersencellen. Door een combinatie van ‘nat’ en ‘droog’ onderzoek (lab en theoretisch), werden de gegevens gebruikt om eerst wiskundige modellen te bouwen en vervolgens te valideren en te verbeteren. Zo konden ze van elke CRE voorspellen wat dat deed, ook van niet-bestaande CRE’s .

Specifieker

Tewhey c.s. testten vervolgens de nieuwe, door ki ontworpen CRE’s door ze toe te voegen aan cellen en te kijken hoe goed ze genen in het gewenste celtype activeerden en hoe goed ze waren in het vermijden van genexpressie in andere cellen. De nieuwe CRE’s, ontdekten ze soms tot eigen verbazing, waren zelfs meer celtypespecifiek dan natuurlijk voorkomende CRE’s waarvan bekend is dat ze geassocieerd worden met de celtypen.

Uiteindelijk werden ze uitgeprobeerd in zebravissen en muizen. Ook daar deden ze wat gedacht dat wat ze moesten doen. Eén CRE was bijvoorbeeld in staat om een ​​fluorescerend eiwit te activeren in ontwikkelende zebravislevers, maar niet in andere delen van de vis.
“Deze technologie baant de weg naar het schrijven van nieuwe regulerende elementen met vooraf gedefinieerde functies,” zei Tewhey. “Zulke middelen zullen waardevol zijn voor fundamenteel onderzoek, maar kunnen ook belangrijke biomedische toepassingen hebben, waarbij je deze elementen zou kunnen gebruiken om de genexpressie in zeer specifieke celtypen te controleren voor therapeutische doeleinden.”

Bron: Science Daily