DNA codeert ook voor ‘nutteloze’ lange, nietcoderende RNA-moleculen (afb: Chang-lab)

Op school hebben we geleerd dat in de genen op het erfelijkheidsmolecuul DNA de genen liggen, die coderen voor eiwitten. Eiwitten zijn de molecullen die het meeste werk doen in een levend organisme. Sommige genen coderen niet voor eiwitten, maar ‘produceren’ zogenaamd lang, nietcoderend RNA.  Er schijnen zo’n 58 000 nietcoderende RNA-moleculen te worden aangemaakt bij mensen. Maar van enkele lnc-RNA’s is maar bekend wat ze doen. Zo is een van die lncRNA’s belangrijk voor de gezondheid van vrouwen. Dat molecuul wordt geproduceerd door het X-chromosoom. Daar heeft een vrouw er twee van en de man maar een. Het eiwit Xist schakelt het Xist-gen op het ene X-chromosoom bij vrouwen uit. Gebeurt dat niet, dan zou dat kunnen leiden tot kanker, is uit muisproeven gebleken. Dat een zo simpele bouwwerk dat ons voor ogen stond (DNA–>boodschapper-RNA–>eiwit) blijkt al studerende steeds ingewikkelder te worden. Wat doen al die lange, nietcoderende RNA-moleculen? Howard Chang van de Stanford-universiteit en medeonderzoekers hebben nu van een aantal van die lnc-RNA’s achterhaald wat ze uitvreten. LncRNA’s zijn best wel belangrijk, zo bleek Chang en de zijnen.

Sommige geleerden beweren dat die lncRNA’s helemaal nergens toe dienen. Gewoon troep dus, foutjes van de cel. Volgens deze mensen is een groot deel van DNA de ruimte tussen genen. Troep dus (weer). Troep-DNA produceert waardeloos RNA, is hun mening. De cel vernietigt die troep meteen en maakt zo zijn foutje weer goed. Chang: “Veel onderzoekers denken dat het ‘ruis’ is.” Chang niet en toog met medeonderzoekers aan de slag om die ’troep’ te bestuderen. Het resultaat is  zodanig dat de ideeën over troep-DNA opnieuw onder de loep zullen moeten worden genomen, stelt celbioloog John Rinn van de Harvard-universiteit, die niet aan dit onderzoek heeft meegewerkt.
Een aanwijzing dat een gen belangrijk is, zou zijn als dat in de loop van miljoenen jaren nauwelijks veranderd is. Mutaties kunnen gevaarlijk zijn, is daarbij het idee, en zullen minder gauw worden doorgegeven aan volgende generaties. Het heersende idee nu is dat dat waar is voor genen die voor eiwitten coderen. De genen voor de bloedstof hemoglobine, bijvoorbeeld, zijn vrijwel hetzelfde voor mensen als voor chimpansees, terwijl ‘onze’ gemeenschappelijke voorouders zo’n 7 miljoen jaar geleden moeten hebben geleefd. Ook het hemoglobinegen bij vissen vertoont grote overeenkomsten en dan praten we over honderden miljoenen jaren terug op de stamboom van de soorten.

LncRNA

Bij lncRNA’s gaat dat verhaal niet op. Als er in een soort een lncRNA-gen is gevonden, dan blijkt dat moeilijk te vinden zijn bij andere soortgelijke dieren. Dat zou er op wijzen dat lncRNA-genen eerder foutjes zijn dan belangrijke, langlevende ‘molecuulproducenten’. LncRNA’s zouden zich anders ontwikkelen dan eiwitten, denken sommige onderzoekers. Eiwitten vouwen zich op tot dichtgepakte, ingewikkelde structuren, terwijl de nietcoderende RNA’s lange slierten zijn met een paar ‘haken’ om op sommige plaatsen aan het DNA te hechten. Mutaties die effect hebben op de lange stukken tussen de ‘haken’ zouden weinig uitmaken voor het werk dat die moleculen doen. In de loop van de miljoenen jaren zouden er zo veel mutaties kunnen zijn geweest, dat de evolutionaire geschiedenis van die moleculen in het duister is geraakt. Volgens Chang c.s. zouden lncRNA’s in de loop van de tijd toch enige gelijkheid moeten hebben bewaard, in tijd en tussen de soorten. Om die moleculen hun werk te laten doen kan er niet al te veel aan de ‘haken’ veranderd worden.

Om dat  idee te testen onderzochten de wetenschappers de historie van een goed bestudeerd lncRNA-gen: roX, in 2008 ontdekt bij fruitvliegjes. Als dat gen niet werkt, dan overlijden de mannetjes. RoX is het spiegelbeeld van Xist bij mensen: het zet het mannelijk X-chromosoom aan tot grotere daden. Chang: “De genactiviteit wordt verdubbeld.” Daardoor maken mannetjes evenveel eiwitten aan waarvan de genen op het X-chromosoom zitten als de fruitvliegvrouwtjes. Er werd gezocht naar soortgelijke genen bij vliegen, waarbij de onderzoekers alleen keken naar die delen van het gen die coderen voor de ‘haken’. Ze vonden roX-genen in 47 vliegensoorten. Het feit dat die vliegen 40 miljoen jaar geleden gemeenschappelijke voorouders hadden, bewijst dat die genen behoorlijk duurzaam zijn en coderen voor moleculen die van belang zijn voor de overleving  van de soort. De onderzoekers vervingen het gen in de fruitvlieg door een gen van een aanverwante soorten. De mannelijke fruitvliegjes bleven in leven, dus dat werkte. Die methode helpt de onderzoekers er achter te komen of die lncRNA-genen belangrijk zijn of foutjes zijn van de natuur.
Chang c.s. bekeken ook het lncRNA-molecuul HOTAIR, dat zowel in mensen als muizen is gevonden. Ook dat RNA-molecuul doet belangrijk werk, bleek. Chang: “Het vertelt de cellen welke plaats ze in een organisme hebben.” Muizen zonder HOTAIR hebben veel botvergroeiingen bij hun geboorte. Het HOTAIR-gen blijkt ook bij nog eens zo’n veertig andere gewervelde dieren aanwezig te zijn, zoals krokodillen en zebravisjes. De gemeenschappelijke voorouders van al die dieren leefden zo’n 400 miljoen jaar geleden. Mogelijk dat HOTAIR ook al aan de cellen van onze in het water levende voorgangers ‘vertelde’ welke plaats ze in het organisme innamen. Chang: “Daar moeten we nog achter zien te komen, maar we weten nu hoe we dat moeten aanpakken.”

Bron: New York Times