Menselijke T-cel (afb: WikiMedia Commons)
Er wordt volop gewerkt aan het verbeteren van de immuunbehandelingen. Die zijn deels gericht om de ‘strijdbaarheid’ van afweercellen te verlengen. Onderzoekers zouden nu een manier ontdekt hebben om te voorkomen dat T-cellen zich uitputten tijdens de strijd tegen kanker. Kankercellen gebruiken allerlei manieren om het afweersysteem te slim af te zijn. Zo gebruiken die een specifiek moleculair signaal om die T-cellen te verzwakken. Kwestie van dat signaal uitzetten helpt, zagen de onderzoekers. Dat signaal zou nog niet eerder opgemerkt zijn.
“Onze droom is om immuuntherapieën beschikbaar te maken voor elke patiënt”, zegt Taha Merghoub van het Weill Corrnell-instituut. “Om die resistentie te overwinnen, moeten we de kracht van uitgeputte T-cellen benutten en ze nieuw leven inblazen om kanker te vernietigen. Deze ontdekking brengt ons dichter bij een toekomst waarin ons afweersysteem zelf tumoren verslaat.”
Moderne immuuntherapieën hebben de kankerbehandeling een nieuwe elan gegeven door het lichaamseigen afweersysteem te versterken, vaak door afweercellen genetisch te veranderen. Niet alle patiënten hebben daar echter baat bij en zelfs degenen die er wel baat bij hebben, kunnen gaandeweg minder goed reageren doordat hun T-cellen overbelast en/of uitgeput raken.
“Dit is een heel nieuwe manier om tumoren het immuunsysteem onderdrukken”, zegt medeonderzoeker Jedd Wolchok. “Door deze route te blokkeren, kunnen we uitgeputte T-cellen helpen hun kracht te herstellen en bestaande immunotherapieën beter te laten werken voor meer patiënten.”
Uitputting van T-cellen treedt op wanneer het afweersysteem te maken krijgt met langdurige ontstekingen of met aanhoudende celwoekering. Onder deze omstandigheden kunnen T-cellen nog steeds schadelijke cellen herkennen, maar stoppen ze met opruimen van de ziekteveroorzakes. “Ze doen het nog wel, maar ze doden niet langer”, legt Merghoub uit. “Hhoewel dit verlies aan activiteit schadelijk lijkt is bedoeld om ongecontroleerde ontstekingen en bloedvergiftiging te voorkomen.
Eerdere studies toonden aan dat het oppervlakte-eiwit PD1 bijdraagt aan dit uitputtingsproces. Medicijnen die bekend staan als controlepostremmers richten zich op PD1 en hebben al bewezen effectief te zijn in het revitaliseren van T-cellen bij kankers zoals melanoom (huidkanker).
De onderzoekers wilde kijken of CD47, een molecuul dat voorkomt op kankercellen, ook een rol speelt bij het aanzetten van T-cellen tot uitputting. Eerder onderzoek toonde aan dat tumoren CD47 gebruiken als een eet-me-niet -op-signaal om te voorkomen dat bepaalde afweercellen die cellen vernietigen.
Tot hun verrassing ontdekten ze dat T-cellen zelf CD47 produceren. “Wanneer T-cellen worden geactiveerd, produceren ze CD47. Wanneer ze uitgeput raken, verhogen ze CD47 tot zeer hoge niveaus”, zegt Merghoub.
Vertraagde tumorgroei
Bij muisjes zonder CD47 bleek de tumorgroei trager. Dat doet vermoeden dat het uitputtingseffect veroorzaakt wordt door CD47 op afweercellen in plaats van op kankercellen. Later bleken T-cellen zonder CD47 effectiever tegen melanoomtumoren dan T-cellen die het eiwit nog wel droegen.
De onderzoekers keken vervolgens hoe kankercellen dit proces zouden kunnen manipuleren. Hun aandacht richtte zich op trombospondine-1, een groot eiwit geproduceerd door uitgezaaide kankercellen dat zich bindt aan CD47.
Toen muisjes genetisch zo werden veranderd dat ze dat eiwit niet meer aanmaakten vertoonden hun T-cellen minder tekenen van uitputting. Merghoub: “Dat was het echte eureka-moment. Het liet ons zien dat CD47 en trombospondine-1 duidelijk belangrijke spelers zijn, want het elimineren van beide geeft hetzelfde effect.”
Om de interactie beter te begrijpen, gebruikten de onderzoekers een peptide genaamd TAX2, dat was ontworpen om de verbinding tussen CD47 en trombospondine-1 te blokkeren. TAX2 hielp de T-celactiviteit te behouden en vertraagde de tumorprogressie bij muizen met melanoom of darmkanker.
De T-cellen in behandelde proefdiertjes bleven actiever, gaven meer afweerversterkende cytokinen af en waren beter in staat om tumoren binnen te dringen. TAX2 verbeterde ook de effectiviteit van PD1-immunotherapie in muisjes met darmkanker.
De onderzoekers willen nu nog verder op zoek gaan naar stoffen die de TSP-1:CD47-route reguleren en manieren om deze route selectief, effectief en veilig te verstoren om T-cellen strijdbaarder te maken tegen kankercellen.
Bron: Science Daily