Structuurformule van HRas. RAS is eigenlijk een familie van eiwitten (afb: WkiMedia Commons)
Onderzoekers hebben (weer) een nieuwe manier gevonden om kankergroei te stoppen zonder gezonde cellen te beschadigen. Ze ontdekten een stof die het signaal blokkeert dat kankercellen aanzet tot woekering. De behandeling werkte bij muisjes met long- en borsttumoren en veroorzaakte geen schadelijke bijwerkingen die bij eerdere medicijnen werden gezien. Deze ontdekking, die nu op mensen wordt getest, zou de deur kunnen openen naar veiliger en nauwkeuriger kankerbehandelingen, maar dat is al vaker beweerd. Klinische proeven moeten uitmaken of dat ook voor mensen geldt.
Wetenschappers van het Francis Crickinstituut en het bedrijf Vividion Therapeutics hebben verbindingen gevonden die kunnen voorkomen dat het kankerverwekkende mutaties van het gen RAS ‘contact maakt’ met een belangrijke signaalroute die verantwoordelijk is voor tumorgroei.
RAS speelt een belangrijke rol in de sturing van celgroei en -deling. Mutaties in dit gen komen voor bij ongeveer één op de vijf kankers. Wanneer het gen gemuteerd is, dan kan RAS permanent actief worden en continu signalen uitzenden die cellen aanzetten tot groei en deling.
In de cel bevindt RAS zich op het membraan en fungeert het eiwit als startsignaal in een keten van groeiprocessen. RAS of de enzymen die het eiwit aanstuurt volledig uitschakelen is lastig gebleken, omdat deze processen essentieel zijn voor een normale celfunctie. Een van de eiwitten die aan RAS gekoppeld is, PI3K genaamd, helpt ook bij het reguleren van de bloedsuikerspiegel via insuline. Het volledig blokkeren van PI3K kan leiden tot bijwerkingen zoals een te hoge bloedsuikerspiegel (hyperglykemie).
In hun studie zochten de onderzoekers naar stoffen die de samenwerking tussen RAS en PI3K verhinderen, terwijl de normale celactiviteit wel intact blijft. Ze vonden een reeks kleinere moleculen (VVD’s genoemd, naar, neem ik=as aan de naam van het bedrijf) die zich permanent hechten aan het oppervlak van PI3K, vlakbij de plek waar RAS zich normaal gesproken zou binden.
Met een speciaal ontwikkelde test konden ze aantonen dat deze verbindingen de interactie tussen RAS en PI3K succesvol blokkeerden, maar PI3K nog steeds zijn andere functies lieten vervullen, zoals de insulinesignalering.
Stop tumorgroei
Vervolgens probeerden ze een van de verbindingen bij muisjes uit met RAS-gemuteerde longtumoren. De behandeling stopte de tumorgroei en de onderzoekers vonden geen tekenen van verhoogde bloedsuikerspiegels.
Daarna probeerden ze de nieuwe verbinding te combineren met een of twee andere medicijnen die enzymen binnen dezelfde signaalroute aanpakken. Samen zorgden de behandelingen voor een sterkere en langduriger tumorsuppressie dan elk van de medicijnen afzonderlijk.
De wetenschappers testten de verbinding ook bij muisjes met tumoren die mutaties droegen in een ander gen dat verband houdt met kanker, HER2, dat vaak overactief is bij borstkanker en ook een verbinding aangaat met PI3K.
De tumorgroei werd opnieuw gestopt, hoewel het effect niet afhankelijk was van RAS. Deze bevinding suggereert dat de nieuwe verbinding mogelijk de groei van een breder scala aan kankers zou kunnen stoppen.
Inmiddels zijn de eerste klinische proeven bij mensen begonnen om gevonden stoffen op veiligheid en bijwerkingen te testen bij patiënten met zowel RAS- als HER2-mutaties. De studie zal ook beoordelen of de potentiële behandeling effectiever is in combinatie met andere geneesmiddelen die gericht zijn op RAS.
Bron: Science Daily