Mitochondriën

In de mitochondriën wordt de energie voor een cel opgewekt, maar die cellichaampjes blijken veel meer in hun mars te hebben. Door zich te splitsen of samen te voegen sturen de mitochondriën signaalstoffen uit die de celactiviteit regelen maar ook de vorming van zenuwcellen zou bevorderen.
Volgens de leerboeken zijn mitochondriën statische en eenvormige organellen (cellichaampjes). In werkelijkheid veranderen ze voortdurend van vorm, splitsen zich of voegen zich samen. Het tegendeel van statisch, dus. Ze vormen kortlevende buisvormige netwerken door het hele celplasma heen. Vrij recent is duidelijk geworden dat de mitochondriën, die een eigen klein genoom hebben, signaalstoffen versturen en een regelende functie hebben die maar deels terug te voeren is op hun ‘baan’ als krachtcentrales. De laatste paar is duidelijk geworden dat ze ook een rol spelen in het sturen van de ontwikkeling van stamcellen tot gespecialiseerde cellen.
Eind vorig jaar kwamen onderzoekers van de universiteit van Ottawa er achter dat die vormveranderingen van de mitochondriën grote invloed hebben op de vorming van hersencellen. De onderzoeksters vonden een verband tussen de vormveranderingen van de cellichaampjes en de signaalfuncties.

Meer dan krachtcentrales

Midden jaren 90 ontdekten wetenschappers dat mitochondriën meer in hun mars hadden dan het leveren van energie aan de cel. Onderzoekers bestudeerden een fenomeen dat apoptose heet, oftewel geprogrammeerde celdood. Ze ontdekten dat het eiwit cytochrome c wezenlijk is in dat natuurlijke proces. Dat eiwit zorgt, mede, voor de aanmaak van ATP, het molecuul dat de cel energie levert. Het leek er ook op dat mitochondriën in staat waren die celdood in te leiden door cytochrome c te produceren.
Navdeep Chandel van de Amerikaanse Northwestern-universiteit en medeonderzoeksters toonden aan dat mitochondriën celprocessen kunnen sturen via het produceren van reactieve zuurstofverbindingen. Chandel verkaste naar de universiteit van Chicago en daar onderzocht hij of de mitochondriën nog meer signaalstoffen produceerde.
Een aantal jaren later ontdekte hij dat die organellen bij het aanmaken van ATP reactieve zuurstofverbindingen (in Engelse afko ROS) aanmaken. Chandel en zijn collega’s zagen dat bij zuurstoftekort die cellichaampjes veel van die verbindingen produceerden. Volgens de onderzoekers zouden die verbindingen eiwitten activeren/helpen die invloed hebben op de genactiviteit teneinde te zorgen voor het voortbestaan van de cel.

Uit later onderzoek is gebleken dat die reactieve zuurstofverbindingen belangrijk zijn voor diverse processen. Een belangrijke daarvan is de sturing van de ontwikkeling van stamcellen tot rijpe, gespecialiseerde cellen. Dan gaat het niet alleen om doodgewone cellen als bloed- en vetcellen, maar ook, dat is pas recent ontdekt, om hersencellen.

Stamcellen

Stamcellen halen hun energie vooral uit de glycolyse, het afbreken van suiker. Rijpe, gespecialiseerde cellen halen hun energie (het aanmaken van ATP) vooral uit de oxidatieve fosforylering. Waarom dat zo is is niet bekend. Het zou iets te maken kunnen hebben met de reactiesnelheid of de bijproducten, maar waardoor dat dan ook door komt heeft dat fenomeen lang het zicht op de rol van de mitochondriën in stamcellen vertroebeld, stelt celbiologe Mireille Khacho van de universiteit van Ottawa.

Mireille Khacho (afb: univ van Ottawa)

Stamcellen houden zichzelf jong of zorgen voor nieuwe exemplaren, maar als de stamcellen zich gaan differentiëren schakelen ze over op de oxidatieve fosforylering als ‘energiebron’. Dat, zo dachten wetenschappers aanvankelijk, kwam doordat die reactie meer ATP opleverde. De differentiëring kost energie. Zo dus.
Die ideeën kwamen in het begin van de jaren 10 onder druk te staan toen uit diverse studies bleek dat de soort stofwisseling van directe invloed kan zijn op het lot van de cel. In een onderzoek uit 2011 waarbij gekeken werd naar manieren om rijpe cellen weer te herprogrammeren tot (pluripotente) stamcellen, ontdekten de wetenschappers dat voor de overgang plaatsvond de stofwisseling overstapte van oxidatieve fosforylering naar glycolyse. Daarnaast zagen ze dat de expressie van de eiwitten die betrokken zijn bij de energieproductie verminderde voordat de expressie van eiwitten die betrokken zijn bij pluripotentie toenam. Dat zou er op kunnen duiden dat de metabole omschakeling zorgt voor de omvorming van de gedifferentieerde cel in stamcel.
Tot dan toe hadden de meeste celbiologen zich vastgepind op de (epi)genetische veranderingen bij die herprogrammering, stelt Clifford Folmes van de Mayokliniek in Phoenix.

Neuronvorming

Ruth Slack (afb : univ. van Ottawa)

Het idee dat de mitochondriën de herprogrammering van rijpe cellen tot stamcellen zouden (kunnen) sturen bracht Khacho en haar collega Ruth Slack er toe in te zoomen op de rol van die cellichaampjes op de neuronvorming. Het was al duidelijk dat die een belangrijke functie hadden in de hersens. Uit diverse onderzoeken was al naar voorgekomen dat het slecht functioneren van de mitochondriën (het splitsen en samenvoegen) verband houdt met ziektes als autisme, Alzheimer en amyotrofe laterale sclerose (ALS).
In 2016 zouden Khacho en haar medeonderzoeksters het eerste bewijs hebben geleverd dat de vormveranderingen van de mitochondriën een wezenlijke regulator is voor hersenstamcellen. Dan gaat het om de ‘beslissing’ zichzelf te vernieuwen of te differentiëren. Als de genen voor dat veranderingsproces werden uitgeschakeld (bij muisjes) dan bleek dat een tekort aan samenvoegeiwitten het vermogen van de stamcellen verminderde tot zelfvernieuwing en aanmoedigde om hersencellen te worden. Een tekort aan splitsingseiwitten was voor de stamcellen het sein zichzelf te blijven vernieuwen. De vorm van de mitochondriën blijkt een van de eerste signalen wat er gaat gebeuren met de (stam)cellen, is het idee.

Khacho en de haren onderzochten ook of het in de war sturen van de vormverandering de aanmaak van nieuwe hersencellen beïnvloedde. Als ze de samenvoegeiwitten er uit gooiden in volwassen muisjes dan maakten de muisjes minder hersencellen aan en kregen de diertjes last met geheugen en leervermogen.
Ook genetische mutaties kunnen dat proces (vormverandering) storen, maar er was nog niet uitgezocht wat dat voor invloed had op de stamcellen. Slack: “We zijn nu op zoek naar nieuwe wegen, via dieet of medicijnen, om de mitochondriale functie in stamcellen te verbeteren zodat het geheugen en het leervermogen zo lang mogelijk op peil kunnen blijven.”
Alessandro Prigione, van het Max Delbrùckcentrum in Duitsland vindt het nog veel te vroeg om iets te zeggen over de invloed van de energieorganellen op de neuronvorming. “Ik denk dat splitsen en samenvoegen er toe doen, maar het is misschien maar een stukje van de puzzel.”
Het is allemaal niet zo eenduidig. Studies bij verschillende typen stamcellen tonen dat die organellen daar schaars en gefragmenteerd zijn. Tijdens de differentiëring worden ze steeds langer. Prigione’s experimenten lieten zien dat dat gebeurde bij neurale cellen van mensen in kweek. Khacho en Slack zagen echter het tegenovergestelde bij hersencellen van knaagdieren: de mitochondriën waren lang in stamcellen, raakten versnipperd in voorlopercellen voor ze weer langer werden in gedifferentieerde hersencellen.
Volgens Khacho zou niet zozeer de vorm van belang (kunnen) zijn, maar het vermogen om via splitsing en samenvoeging van vorm te veranderen. “Misschien is het de plasticiteit.” Hoe die vormverandering het lot van de cel bepaalt is niet bekend.

ROS

Misschien zijn het toch de ROS-verbindingen die er toe doen, maar waarschijnlijk ook niet alleen die oxidatieve verbindingen. Mitochondriën communiceren via vele wegen met andere celonderdelen. Slack: “Alle stofwisselingsproducten, en dat zijn er veel, kunnen van belang zijn.”

Slack en Khacho gaan nu los van elkaar op zoek naar andere kandidaten. Khacho is zich gaan richten op spiercellen. Ze hoopt overeenkomstige processen te vinden als bij hersencellen. “Ik wilde zien of er andere stamcellen zijn die mitochondriën op dezelfde manier gebruiken. Dan kunnen we gaan kijken hoe dat gebeurt.”
Slack: “Het feit dat mitochondriën communiceren met de kern en het lot van de cel kunnen veranderen is, denk ik, heel belangrijk.” Als je daar het fijne van zou weten zou je op die manier de ontwikkeling van een cel kunnen sturen (als het klopt, tenminste).

Bron: Quanta Magazine