Het herprogrammeren van cellen is tegenwoordig een populair onderzoeksthema. Vooral het ‘fokken’ van zenuwcellen krijgt aandacht, aangezien dat een mogelijkheid zou kunnen zijn om allerlei defecten aan het centrale zenuwstelsel (met inbegrip van de hersens, dus) te repareren. Zo worden gliacellen, een soort afweercellen van het centrale zenuwstelsel, al met succes omgezet in neuronen. Onderzoeksters van het Helmholtzcentrum in München en de Ludwig Maximiliansuniversiteit (ook in de hoofdstad van Beieren) hebben nu een manier gevonden om dat herprogrammeringsproces te verbeteren. Door de cellen bij het begin van het proces met behulp van genregelaar CRISPR/Cas9 te ‘bestoken’ met bepaalde mitochondriale eiwitten, eigen aan neuronmitochondriën, bleek te opbrengst maar liefst vier keer hoger te zijn geworden.
Zenuwcellen verrichten uiterst belangrijke functies in ons lichaam. Als die verdwijnen of anderszins in het ongerede raken, dan heeft dat vaak ernstige gevolgen voor het functioneren van een organisme. Terwijl andere cellen in het organisme mens worden vervangen gebeurt dat bij zenuwcellen niet of nauwelijks (dat is al een langlopende discussie).

Wat ruw gezegd moeten we het met de hersencellen doen die we bij onze geboorte gekregen hebben. Onderzoekers zijn al tijden bezig daar een mouw aan te passen via, bijvoorbeeld pluripotente stamcellen die via herprogrammering ontstaan zijn uit andere rijpe cellen zoals huidcellen of zelfs via directe herprogrammering van cellen tot zenuwcellen.
De onderzoeksters van het Helmholtzcentrum van de LMU zouden aan de ‘wieg’ hebben gestaan van de directe herprogrammering van gliacellen naar neuronen (‘gewone’ hersencellen). Die gliacellen komen erg veel voor en ze kunnen zich bij schade ook nog eens vermeerderen.
Bij het ‘oude’ herprogrammeringsproces gingen er nogal veel cellen dood, dus zonnen Magdalena Götz en haar medeonderzoeksters op een betere methode, waarbij ze een rol voor de mitochondriën in gedachten hadden. Die mitochondriën worden vaak de energiecentrales van de cel genoemd en hebben een eigen DNA.
Dat idee was opgekomen bij eerder onderzoek waaruit bleek dat in die cellen die het leven lieten er tijdens dat proces erg reactieve verbindingen waren ontstaan. “We veronderstelden dat we het proces konden verbeteren als we de stofwisseling van gliacellen zouden kunnen herprogrammeren tot die van een neuron”, zegt medeonderzoeker Gianluca Russo. Dus bekeken de onderzoeksters waarin de eiwitproductie van de mitochodriën in stercellen (astrocyten, een bepaald soort gliacellen) verschilde van die van neuronen. Die bleken 20% te verschillen: elke vijfde mitochondriale eiwit was verschillend.

Gebeurt dat ook als die stercellen worden omgezet in neuronen, vroegen de onderzoeksters zich af. In een standaard herprogrammerinsproces worden stercellen in een paar dagen omgezet in neuronen. Binnen twee weken zijn die dan volledig functioneel. Het bleek dat die mitochondriale eiwitten die specifiek zijn voor neutronen pas na een week ’tevoorschijn’ kwamen. Dan waren de meeste te herprogrammeren cellen al dood. Cellen die weigerden om neuronen te worden hadden nog steeds hun eigen mitochondriale eiwitten. Dat staafde het idee dat het falen van het omzetten van de genactiviteit van de mitochondriën wel eens de herprogrammering zou kunnen dwarsbomen.

CRISPR/Cas9 te hulp

Door met CRISPR/Cas9 aan de activiteit van slechts twee genen in het mitochondiriale DNA te sleutelen bleek de opbrengst aan neuronen te verviervoudigen. Sterker nog: de neuronen die ontstonden, ontstonden eerder en rijpten sneller. Voor het goede begrip: het knutselen aan de mitochondriën komt naast de veranderingen die nodig zijn in het kern-DNA om de cellen te herprogrammeren.

Götz: “Ik was verbaasd dat het veranderen van de expressie (activiteit; as) van een paar mitochondriale genen de herprogrammering zo versnelde. Dat toont aan hoe belangrijk de verschillen in mitochondriale eiwitten zijn. We ontdekten ook nog andere verschillen in de organellen (cellichaampjes; as) tussen de celtypen tot wel 70%. Dat biedt de mogelijkheid de geherprogrammeerde neuronen nog meer te laten lijken op de endogene (in dit geval: eigenlijke; denkt as) neuronen.”

Bron: EurekAlert