RTP801 zou de nabewerking van bRNA en tRNA en daarmee de aanmaak van eiwitten verstoren bij Alzheimer (afb: Cristina Malagelada et al./Nuclear Acids Research)

Dementie, waarvan Alzheimer de belangrijkste vorm is, wordt al tig jaren onderzocht, maar al dat onderzoek lijkt alleen maar nieuwe ‘routes’ naar een behandeling van die ziektes op te leveren. Tot nu toe heeft dat geen bevredigend eindresultaat (=geneesmiddel) opgeleverd. Nu denken neurowetenschappersters rond Crisitina Malagelada en Genís Campoy-Campos van de universiteit van Barcelona dat ze in het stresseiwit RTP801 weer een goede behandelkandidaat voor Alzheimer gevonden te hebben. Dat eiwit verstoort (ook?) de aanmaak van eiwitten.
RTP801-eiwit is een stressreactiefactor die overvloedig aanwezig is bij patiënten met neurodegeneratieve ziekten zoals Alzheimer. Volgens de onderzoekersters is dat eiwit in staat de moleculaire mechanismen bij de aanmaak van eiwitten te veranderen door de vertaling (=translatie) van RNA in eiwitten te beïnvloeden.
Volgens Malagelada wisten we al wel dat het RTP801-eiwit, dat te vinden is in cellen in de hippocampus (zeepaardje), betrokken was bij de pathologie van de ziekte van Alzheimer. “We publiceerden dit al in een eerder artikel. Destijds ontdekten we dat de niveaus van dit eiwit significant verhoogd waren in zowel muismodellen van de ziekte van Alzheimer als in post-mortemmonsters van patiënten en deze waarden kwamen overeen met de voortgang van de ziekte.”

“Op een mechanistische schaal hadden we al waargenomen dat het verminderen van de expressie (=activiteit; as) van RTP801 cognitieve tekorten en ontstekingen voorkwam, vooral door de activering van het inflammasoom (de onstekingsechanismen; as) in de hippocampus te verminderen, dat wil zeggen het mechanisme dat cytokines aanmaakt in ontstekingsreacties en verband houdt met de gliose (een verandering van gliacellen in de hersens; as).”

RNA-splitsing

De nieuwe studie beschrijft hoe de RTP801 de activiteit vermindert van het tRNA-ligasecomplex (tRNA-LC), dat bepalend is voor de verwerking van RNA-moleculen. Hogere RTP801-spiegels kunnen dit complex remmen en problemen veroorzaken bij de zogeheten RNA-splitsing en de daaropvolgende productie van relevante eiwitten, zoals van de neurotrofe factor BDNF dat bij muisjes met een vorm van Alzheimer cognitieve problemen verergert.
Bij die RNA-splitsing wordt het RNA gefatsoeneerd door stukken weg te snijden en/of te herschikken. Dit proces vindt zowel plaats in het boodschapper-RNA – dat de informatie bevat om het eiwit aan te maken – als in de transfer-RNA’s, waarin de aminozuren zijn ingebouwd om de eiwitten mee op te bouwen. Dit proces is essentieel voor de synthese van juiste eiwitten in de ribosomen, de celorgaantjes waar het b-RNA wordt ‘vertaald’ in eiwitten.

“Deze wisselwerking tussen RTP801 en hetligatbeïnvloedt ook de RNA-ligatie van de transcriptiefactor XBP1s“, zegt Campoy-Campos. “Dat is een factor die cellen helpt om te gaan met de stress van het endoplasmatisch reticulum – een orgaan gevormd door een reeks cisternae en vliezige holtes in het cytoplasma van de cel – en de expressie bevordert van BDNF, een eiwit dat cruciaal is voor de synaptische transmissie (overdracht van informatie tussen neuronen; as) en de overleving van neuronen.”

Schadelijk

De verandering in de RNA-verwerking door de hoge niveaus van RTP801 is zeer schadelijk voor neuronen, omdat die hun vermogen verandert om eiwitten te synthetiseren en op stress te reageren. Volgens Malagelada voegt deze gewijzigde RNA-verwerking een nieuwe giftige component toe aan het arsenaal van factoren dat bijdraagt ​​aan de tot nu toe bekende ontwikkeling van Alzheimer. “Nu leggen we de toxiciteit van ongebonden RNA’s en hun gevolgen op tafel als een nieuw neurodegeneratief mechanisme bij de ziekte van Alzheimer.”

Die ontdekking van nieuwe functies van RTP801 zou toekomstige wegen kunnen openen voor behandeling van neurodegeneratieve ziektes om de hersenfuncties en -gezondheid te behouden. Volgens Malagelada zouden RTP801-remmers iets kunnen betekenen om de activiteit van het tRNA-ligasecomplex te behouden en om de giftigste functies van deze factor te kunnen blokkeren. Daar wordt overigens al aan gewerkt.

Bron: Alpha Galileo