Yibin Kang (afb: Princetonuniversiteit)

Het moet toch niet gekker worden. Kankercellen hebben allerlei manieren om zich aan de reacties van ons afweersysteem te onttrekken, maar dat vitamine A daar een rol bij zou spelen is toch wel al te gek (dunkt me=as). Het zou om een bijproduct van vitamine A gaan: retinoïnezuur. Onderzoekers van, onder meer, de Princetonuniversiteit, zouden een medicijn hebben ontwikkeld. KyA33 gedoopt, dat dit proces blokkeert, waardoor de afweerreactie aanzienlijk wordt versterkt en de groei van kanker in preklinische studies wordt vertraagd.
Vitamine A-metabolieten, ook wel retinoïden genoemd, zijn al lange tijd onderwerp van discussie vanwege hun uiteenlopende effecten op gezondheid en ziekte. De nieuwe bevindingen, beschreven in twee wetenschappelijke artikelen, helpen deze langlopende controverse te verduidelijken. Ze leidden ook tot de ontwikkeling van de eerste experimentele geneesmiddelen die ontworpen zijn om de cellulaire signaalroute die door retinoïnezuur wordt geactiveerd, uit te schakelen.
Een van de studies werd geleid door onderzoekers rond Yibin Kang van Princeton. Ze ontdekten dat retinoïnezuur, geproduceerd door dendritische cellen, belangrijke afweercellen die verantwoordelijk zijn voor het activeren van de afweer, deze cellen kan herprogrammeren op een manier die de tumoren beschermt.
Daardoor zijn dendritische-celvaccins (DC-vaccins) aanzienlijk minder actief. Dat is een vorm van immunotherapie die is ontworpen om het afweersysteem te ‘leren’ kanker te herkennen en aan te vallen. De onderzoekers beschreven ook de ontwikkeling en preklinische testen van een geneesmiddel dat de productie van retinoïnezuur blokkeert in zowel kankercellen als dendritische cellen. De verbinding, KyA33, verbeterde de werking van DC-vaccins in dierstudies en bleek ook potentieel te hebben als een op zichzelf staande behandeling van kanker.

Blokkeren

Mark Esposito, voorheen werkend bij het Kanglab, en collega’s richtten zich op het ontwerpen van geneesmiddelen die de productie van retinoïnezuur remmen en de retinoïdesignalering volledig uitschakelen. Hoewel wetenschappers retinoïden al meer dan een eeuw bestuderen, zijn pogingen om geneesmiddelen te ontwikkelen die hun signalering veilig blokkeren herhaaldelijk mislukt.
De in deze studie beschreven aanpak combineerde computermodellering met grootschalige geneesmiddelendoorzoeking. Deze strategie vormde de basis voor de ontwikkeling van KyA33, wat een belangrijke doorbraak zou betekenen in het aanpakken van een signaalroute die decennialang de ontwikkeling van geneesmiddelen had belemmerd, aldus de onderzoekers.
“Samengevat onthullen onze bevindingen de brede invloed die retinoïnezuur heeft op het afzwakken van de cruciale afweereacties tegen kanker”, zegt Kang. “Door dit fenomeen te onderzoeken, hebben we ook een langdurige uitdaging in de farmacologie opgelost door veilige en selectieve remmers van retinoïnezuursignalering te ontwikkelen en preklinisch bewijs geleverd voor het gebruik ervan in kankerimmunotherapie.”

Retinoïnezuur wordt geproduceerd door een enzym genaamd ALDH1a3, dat vaak in hoge concentraties voorkomt in menselijke kankercellen. Een verwant enzym, ALDH1a2, produceert retinoïnezuur in bepaalde subgroepen van dendritische cellen .
Eenmaal geproduceerd, activeert retinoïnezuur een receptor in de celkern, waardoor een signaalcascade op gang komt die de genactiviteit verandert. In de darm bevordert dit proces de vorming van regulatoire T-cellen (Tregs), die schadelijke auto-immuunreacties helpen voorkomen. Tot nu toe begrepen wetenschappers echter niet hoe retinoïnezuur de dendritische cellen zelf beïnvloedt.

Dendritische cellen

Dendritische cellen spelen een centrale rol in de coördinatie van afweerreacties. Ze doorzoeken het lichaam voortdurend op ziekteverwekkers. Wanneer ze gevaar detecteren, verwerken ze fragmenten van abnormale eiwitten en presenteren deze als antigenen aan T-cellen, die vervolgens zieke of kankercellen opsporen en vernietigen.
Dendritische celvaccins worden gemaakt door differentiëring van onrijpe afweercellen in het bloed van een patiënt te verzamelen en deze in het laboratorium te kweken samen met antigenen uit de tumor van die patiënt. Deze gepriemde cellen worden vervolgens weer toegediend aan de patiënt met als doel een krachtige afweerreactie op te wekken.
Ondanks verbeteringen in het identificeren van geschikte kankerantigenen, presteren deze vaccins vaak niet zoals gehoopt. De onderzoekers wilden weten hoe dat komt. “We ontdekten dat onder de omstandigheden die gewoonlijk worden gebruikt voor de productie van DC-vaccins, differentiërende dendritische cellen ALDH1a2 gaan produceren, wat leidt tot een hoge concentratie retinoïnezuur,” zegt medeonderzoeker Cao Fang. “Het signaalpad van de kern dat hierdoor wordt geactiveerd, onderdrukt vervolgens de rijping van dendritische cellen, waardoor het vermogen van deze cellen om antikankerwerking op te wekken afneemt. Dit voorheen onbekende mechanisme draagt ​​waarschijnlijk bij aan de grotendeels suboptimale prestaties van DC- en andere kankervaccins die herhaaldelijk in klinische studies zijn waargenomen.”

Retinoïnezuur, vitamine A1 (afb: dreamstine.com)

Het probleem houdt daar niet op. Retinoïnezuur, dat door dentritische cellen wordt aangemaakt, stimuleert ook de vorming van macrofagen (vreetcellen), die minder effectief zijn in de bestrijding van kanker. Naarmate deze macrofagen zich ophopen in plaats van functionele dendritische cellen, neemt het effect van DC-vaccins verder af.
De onderzoekers toonden aan dat het blokkeren van ALDH1a2, hetzij via genetische technieken of met KyA33, de rijping van dendritische cellen en hun vermogen om de afweer te activeren herstelt. DC-vaccins die in aanwezigheid van KyA33 werden gemaakt, genereerden sterke, gerichte afweerreacties bij muisjes met melanoom (een vorm van huidkanker). Deze reacties vertraagden de tumorontwikkeling en remden verdere kankervorming af.
Als KyA33 rechtstreeks aan de muisjes werd toegediend, werkte het ook als een onafhankelijke immunotherapie, waarbij de tumorgroei werd verminderd door het immuunsysteem te stimuleren. Het ontwikkelen van remmers die zich richten op ALDH1a2 en ALDH1a3 is een belangrijke stap, stellen de onderzoekers. Van de twaalf klassieke receptor-signaalroutes van de kern was de retinoïnezuurroute de eerste die werd ontdekt en de enige die nog niet succesvol door medicijnen was aangepakt.

Antikankereigenschappen

In laboratoriumproeven kan retinoïnezuur ervoor zorgen dat kankercellen stoppen met groeien of afsterven, wat bijdraagt ​​aan de overtuiging dat vitamine A antikankereigenschappen heeft. Grote klinische studies en ander bewijs tonen echter aan dat een hoge inname van vitamine A het risico op kanker (en hart- en vaatziekten) verhoogt en de sterftecijfers doet stijgen.
Hoge niveaus van ALDH1A-enzymen in tumoren worden ook in verband gebracht met een slechtere overleving bij veel kankersoorten. Eerdere pogingen om de functies van ALDH1A-enzymen te scheiden van de retinoïnezuurproductie waren grotendeels mislukt.

Espoito: “Onze studie onthult de mechanistische basis voor deze paradox. We hebben aangetoond dat ALDH1a3 overmatig tot expressie komt in diverse kankers om retinoïnezuur aan te maken, maar kankercellen verliezen hun gevoeligheid voor signalering via retinoïdereceptoren, waardoor ze de potentiële antikankereffecten ervan ontlopen. Dit verklaart gedeeltelijk de paradox van de effecten van vitamine A op de groei van kankercellen.”
De onderzoekers ontdekten ook dat retinoïnezuur voornamelijk de immuunomgeving rond tumoren beïnvloedt, en niet de kankercellen zelf. Door de tumormicroomgeving binnen te dringen, onderdrukt retinoïnezuur afweerreacties, waaronder de activiteit van T-cellen die normaal gesproken kanker bestrijden.

Het bleek dat ALDH1a3-remmers sterke immuunreacties tegen tumoren in de proefdiertjes opwekten, waarmee hun potentieel als krachtige immunotherapieën werd aangetoond. Kang: “Door kandidaat-geneesmiddelen te ontwikkelen die op een veilige en specifieke manier de signalering van de kern via de retinoïnezuurroute remmen, effenen we de weg voor een nieuwe therapeutische benadering van kanker.”

Bron: Science Daily