DNA codeert niet alleen voor eiwitten (afb: Omar Khan et al./Science)

Onderzoekersters van, onder meer, de universiteit van Toronto zouden voor het eerste lange, niet-coderende RNA-moleculen (lnc-RNA’s) hebben gesynthetiseerd, die ontstekings-remmende eigenschappen zouden hebben. Ze werden geïnspireerd door de vooruitgang op het gebied van boodschapper-RNA- en eiwittherapieën. In hun idee zou een vergelijkbare aanpak gebruikt kunnen worden om lncRNA’s te onderzoeken op helende eigenschappen.
“Slechts ongeveer 25% van ons DNA codeert voor eiwitten (tot nu toe heb ik=as altijd 2% gehoord; as), van insuline voor de regulatie van de bloedsuikerspiegel tot antilichamen voor de afweer,” zegt hoofdauteur Omar Khan. “Eiwitten worden gemaakt via boodschapper-RNA (b-RNA), dat de instructies voor de aanmaak van eiwitten van onze genen naar de ribosomen overbrengt, de celorgaantjes waar eiwitten worden gemaakt.”
Een aanzienlijk deel van ons DNA doet dat niet. Dat werd ooit ’troep’ genoemd, maar zo langzamerhand blijkt die troep toch wel degelijk waarde te hebben, als is nog lang niet alles daarvan bekend. “Wat we wel weten” zegt Khan, “is dat ongeveer 45% van ons DNA deze lange RNA-strengen produceert die niet als boodschappers fungeren, maar wel interactie hebben met andere biomoleculen. We noemen deze strengen lange niet-coderende RNA, of lncRNA.”

Khan zegt dat er tot nu toe ongeveer 40 000 lncRNA-transcripten zijn geïdentificeerd; vaak het ‘donkere transcriptoom’ genoemd, aangezien hun functies nog grotendeels onbekend zijn. Hij en zijn collega’s werden aangetrokken door het contrast tussen de enorme omvang van deze chemische bibliotheek in ons DNA en de beperkte kennis die erover bestaat.

Gensturing

Het onderzoek naar lncRNA-transcripten doet vermoeden dat ze mogelijk betrokken zijn bij genregulatie; bijvoorbeeld door interactie met andere moleculen om de expressie van bepaalde genen te verhogen of te verlagen. Dit zou beteken dat lncRNA een nieuw type geneesmiddel zou kunnen worden.
“Het is ondenkbaar dat de evolutie zou toestaan ​​dat deze lncRNA’s zoveel ruimte in ons genoom innemen, tenzij ze ons een overlevingsvoordeel zouden bieden,” zegt Khan (dat lijkt mij=as een rare opmerking alsof de natuur een onfeilbaar systeem zou zijn, maar ja ik ben dan ook alleen maar leek op alle terrein). “Als we erachter kunnen komen wat deze lncRNA’s doen, ze in het laboratorium kunnen maken en ze vervolgens aan zieke patiënten kunnen toedienen zoals elk ander medicijn, zouden we de natuurlijke processen van het lichaam kunnen aanpassen of verbeteren om genezing te bevorderen.”

De onderzoekersters begonnen met een literatuuronderzoek in het ‘donker transcriptoom’, op zoek naar sequenties die potentieel op deze manier kunnen worden gebruikt. Als eerste doelwit kozen ze lncRNA-transcripten die door andere onderzoekers in verband waren gebracht met ontstekingen. “Hoewel ontsteking een van de natuurlijke reacties van het lichaam is op letsel of besmetting, kan extreme of chronische ontsteking een probleem worden”, zegt medehoofdauteur Janice Pang.
“Sepsis (‘bloedvergiftiging’; as) is bijvoorbeeld een potentieel levensbedreigende aandoening die wordt veroorzaakt door een overactieve ontstekingsreactie en chronische ontsteking wordt geassocieerd met veel aandoeningen, van artritis tot hart- en vaatziekten. Het idee was dat als we lncRNA-sequenties vonden die ontstekingen reguleren, we die konden gebruiken om ze te stoppen wanneer ze uit de hand lopen.”

Ze stuitten uiteindelijk op drie lncRNA-sequenties – GAPLINC, MIST en DRAIR – waarvan eerder onderzoek had gesuggereerd dat ze betrokken zouden kunnen zijn bij de regulatie van ontstekingen. Met behulp van diverse technieken – zoals in vitro transcriptiesynthese, chemische modificaties en zuivering met behulp van hogedruk-vloeistofchromatografie – maakten ze de eerste kopieën van deze sequenties buiten de cel.
Vervolgens gebruikten ze hun uitgebreide expertise in het ontwikkelen van RNA-afgiftesystemen om deze lncRNA-sequenties in nanodeeltjes te verpakken en toe te voegen aan kweken van menselijke cellen, alsook te injecteren in muisjes met een ontstekingsziekte. Pang: “We ontdekten dat elke sequentie de ontsteking op een andere manier verminderde. Dat kwam door de aanmaak van specifieke cytokinen te verlagen. Cytokinen zijn signaaleiwitten die in het lichaam worden geproduceerd en ontstekingen veroorzaken.”

Vervolgens onderzochten de wetenschappersters structurele en chemische veranderingen aan elk lncRNA om de werkzaamheid ervan te verhogen. Deze veranderingen stelden hen in staat om veel lagere doses te gebruiken, wat mogelijk het klinisch gebruik kan verbeteren. Khan: “Het is een lastige kwestie, omdat de vorm van deze moleculen van belang is voor hun functie en je wilt die niet verstoren door te veel te veranderen,” zegt Khan.

Opening

Hoewel hij enthousiast is over de nieuwe ontstekingsremmende moleculen die ze hebben ontwikkeld, zegt Khan dat de grootste prestatie de opening van een nieuwe grens in het geneesmiddelenonderzoek is. “De traditionele manier om geneesmiddelen te maken is tijdrovend en kostbaar. Zoveel kandidaatmoleculen falen vanwege negatieve interacties met het lichaam of een gebrek aan effectiviteit bij mensen,” zegt hij.

“Het mooie van deze lncRNA-sequenties is dat ze door miljoenen jaren evolutie zijn verfijnd, dus we weten dat ze biocompatibel zijn met mensen. Ze zijn in zekere zin al risicovrij gemaakt. Bovendien heeft elke lncRNA zich ontwikkeld tot een zeer specifiek werkingsmechanisme. Die specificiteit vermindert de kans op bijwerkingen en stelt ons bovendien in staat om de gewenste respons te bereiken met minimale doses.”

Bron: phys.org