De interleukine-2-variant (rood) koppelt alleen aan de beta- en gamma-receptor (paars en grijs) (afb: UW)

Voor mensen met een agressieve vorm van nier- of huidkanker is het eiwit interleukine-2 (IL-2) een uitkomst. Dat eiwit stimuleert het afweersysteem om de kanker aan te vatten, maar bij de doses die nodig zijn kan het geneesmiddel averechts werken en zelfs levensbedreigend zijn. Tel uit je winst. Onderzoekers hebben nu een eiwit ontworpen en gesynthetiseerd dat qua werking lijkt op IL-2, maar niet de levensgevaarlijke bijwerkingen kent. Vooralsnog is het alternatieve IL-2 met succes uitgeprobeerd op proefdieren. Klinische proeven bij mensen zouden in het verschiet liggen.
IL-2 speelt een kernrol in de aansturing van het afweersysteem in reactie op vreemde indringers. Deze signaalstof, een cytokine genoemd, zet witte bloedlichaampjes (T-cellen) aan door zich tegelijkertijd te binden aan de IL-2β- en IL-2γ-receptor. Als er nog een derde receptor aanwezig is, IL-2α, dan bindt IL-2 aan alle drie. In andere witte bloedlichaampjes wordt dan de afweerreactie getemperd, maar dat kan ook gebeuren in bloedvatcellen, waardoor die kunnen gaan lekken, wat vrij problematisch is/kan zijn. Dat laatste wil je natuurlijk niet.
“Er wordt al dertig jaar geprobeerd IL-2 te veranderen om dat veiliger en effectiever te maken”, zegt de Mexicaanse

biochemicus Daniel Adriano Silva Manzano van de universiteit van Washington. IL-2 is echter instabiel en wordt ineffectief als het de juiste ruimtelijke vorm niet heeft. Veel probeersels waren nog instabieler dan het oorspronkelijke eiwit.
Om tot een oplossing te komen zocht Silva contact met eiwitontwerper David Baker op zijn universiteit en collega’s elders in de wereld. Ze bekeken hoe IL-2 wisselwerkt met de, gewenste, β- en γ-receptoren en ook met de ongewentse α-receptor. In ruimtelijke vorm bestaat IL-2 uit vier segmenten die bij elkaar gehouden worden door een aantal lussen (zie plaatje). Onderaan dit pakketje zitten de plaatsen waar het eiwit bindt aan de β- en γ-receptor. De ‘dokplaats’ voor de α-receptor zit aan de andere kant.
Met behulp van het door Baker ontwikkeld ontwerpprogramma Rosetta gingen de onderzoekers op zoek naar een eiwit dat de gewenste koppelingen tot stand brengt maar niet de ongewenste aan de α-receptor. Rosetta kwam met 40 voorstellen. Na die bekeken te hebben synthetiseerden de onderzoekers er daar 22 van om er achter te komen welke het beste werkte.

Neo-2/15

Uiteindelijk kozen ze voor een IL-2-variant, die ze Neo-2/15 doopten, die echter maar 14% van de aminozuren gemeen heeft met het natuurlijke eiwit. Het bleek dat het IL-2-alternatief zich netjes aan de β- en γ-receptor bond, maar niet aan de α-receptor. In proeven met muisjes die waren opgezadeld met darm- en huidkanker (melanoom) remde Neo-2/15 de tumorgroei zonder de kwalijke bijwerkingen die het gevolg zijn van koppeling met de α-receptor. In een aantal proefdieren verdwenen de kankergezwellen zelfs geheel. Met IL-2 lukte dat laatste nooit.
Zonder de kwalijke bijwerkingen zouden patiënten ook langer met dit middel behandeld kunnen worden. Ook in combinatie met andere kankermedicijnen, zoals ‘controlepostremmers’, zou dit nieuwe middel de effectiviteit kunnen verhogen, verwachten de onderzoekers.

De universiteit van Washington heeft maar meteen een bedrijfje opgericht, Neoleukin Therapeutics, dat zich onder meer bezig zal houden met het inrichten van klinische proeven. Het onderzoek van de onderzoekers bij die universiteitsspruit, waaronder hoogstwaarschijnlijk ook Silva Manzano, willen uitzoeken hoe antilichamen dat nieuwe eiwit uitsluitend kunnen richten op kankercellen en niet op gezonde cellen. Volgens Baker zou die strategie ook kunnen werken bij andere typen kankers dan de onderzochte, maar zou ook haar diensten kunnen bewijzen bij het bestrijden/genezen van autoimmuunziektes als reuma of multiple sclerose. Baker: “Dit is pas het eerste schot.”

Bron: Science