Onderzoeksters van, onder meer, de Bar-Ilan-universiteit hebben ontdekt dat het veranderen van slechts één letter (nucleotide) in DNA de geslachtsontwikkeling bij muisjes volledig kan veranderen. Door één nucleotide in te voegen in een niet-coderend regulerend deel van het DNA van XX-muisjes, die normaal gesproken vrouwtjes zijn, kregen de diertjes testikels en mannelijke geslachtsorganen.
De bevinding is bijzonder opvallend omdat de mutatie niet in een gen zelf werd aangebracht, maar in een ver verwijderd stuk DNA dat een belangrijk ontwikkelingsgen helpt reguleren. De studie maakt de belangrijke rol duidelijk van het niet-coderende deel van het genoom, de 98% van het DNA dat geen eiwitten aanmaakt, maar wel helpt reguleren wanneer en hoe genen worden in- en uitgeschakeld.
“Dit is een opmerkelijke ontdekking, omdat zo’n kleine verandering – slechts één DNA-letter van de ongeveer 2,8 miljard – voldoende was om zo’n groot ontwikkelingsresultaat te veroorzaken”, zegt Nitzan Gonen van de Israëlische Bar-Ilan-universiteit. “Het laat zien dat niet-coderend DNA een diepgaand effect kan hebben op ontwikkeling en ziekte.”
De mutatie werd geïntroduceerd in een regulerend element genaamd Enh13, dat de activiteit van Sox9 regelt, een gen dat essentieel is voor de ontwikkeling van de zaadballen. Om de eierstokken normaal te laten ontwikkelen, moet Sox9 uitgeschakeld blijven.
De onderzoeksters ontdekten dat Enh13 fungeert als een soort schakelaar: bij mannetjes binden factoren die de ontwikkeling van de testikels bevorderen zich eraan en activeren Sox9, terwijl bij vrouwen factoren die de ontwikkeling van de eierstokken bevorderen zich eraan binden en Sox9 onderdrukken.
Toen de onderzoeksters de mutatie introduceerden met behulp van CRISPR-genbewerking, faalde die onderdrukking. Als gevolg hiervan werd Sox9 geactiveerd in XX-muisjes en ontwikkelden zich testikels, wat leidde tot een volledige interne en externe mannelijke ontwikkeling.

De onderzoeksters creëerden verschillende muismodellen met zeer kleine mutaties in Enh13, waaronder een invoeging van één basepaar en het wegknippen van drie baseparen. Beide mutaties zorgden ervoor dat de XX-muisjes testikels ontwikkelden. De onderzoeksters hebben vervolgens met cellijnen uitgezocht hoe de mutatie het normale regulatiemechanisme verstoorde.

De studie bouwt voort op eerder werk van dezelfde groep, gepubliceerd in 2024, waaruit bleek dat andere kleine mutaties in hetzelfde regulerende element het tegenovergestelde effect konden hebben, waardoor XY-muisjes zich als vrouwtjes ontwikkelden. De bevindingen suggereren gezamenlijk dat Enh13 een dubbele rol speelt: het fungeert als een ‘verbeteraar’ bij de mannelijke ontwikkeling, maar moet tegelijkertijd worden onderdrukt bij de vrouwelijke ontwikkeling.

Geslachtsontwikkeling

Naast de betekenis voor de fundamentele biologie kan het onderzoek belangrijke inzichten opleveren voor mensen met een afwijking in de geslachtsontwikkeling, een groep aandoeningen die wereldwijd ongeveer één op de 4000 geboorten treft. Meer dan de helft van die gevallen heeft nog steeds geen genetische diagnose, zelfs niet na het uitlezen van de eiwitcoderende delen van het genoom.

“Onze bevindingen tonen aan dat het niet voldoende is om alleen naar genen te kijken,” aldus hoofdonderzoekster Elisheva Abberbock. “Belangrijke ziekteverwekkende mutaties kunnen zich ook in het niet-coderende genoom bevinden, in DNA-regio’s die de genactiviteit reguleren in plaats van voor eiwitten te coderen.”
De onderzoeksters denken dat Enh13 slechts het begin is en dat veel meer regulerende delen in niet-coderende DNA betrokken kunnen zijn bij geslachtsbepaling en andere ontwikkelingsstoornissen. Ze werken er nu aan om deze regio’s systematisch in kaart te brengen.

Bron: phys.org