Regelmatig worden er universele ‘oplossingen’ voor kanker gemeld, maar tot nu toe blijkt kanker steeds weer een veelkoppig monster dat vele ’trucs’ heeft om afweersysteem, medicijnen of behandelingen tegen die (veelkoppige) ziekte in huis heeft om een wisse dood te ontlopen. Nu denken (of althans presenteren) onderzoekers in, onder meer, Duitsland weer zo’n universele ‘doodsknop’ gevonden te hebben: het eiwit MCL1, een celdoodregelaar die tot nu toe verdacht werd van ‘samenzwering’ met kankercellen.
MCL1 stuurt de stofwisseling van kankercellen door de krachtige mTOR-groeiroute te reguleren, waardoor overleving en energieverbruik met elkaar verbonden zijn. Geneesmiddelen die zich richten op MCL1 zouden effectief kunnen zijn, maar soms beschadigen het hart. Onderzoekers hebben nu een manier gevonden om dat risico te verminderen, wat mogelijk de weg vrijmaakt voor veiliger kankertherapieën.
De wetenschappers zouden aannemelijk hebben gemaakt dat twee bepalende kenmerken van kanker worden aangestuurd door hetzelfde onderliggende moleculaire proces. Deze kenmerken omvatten het vermijden van apoptose (een vorm van geprogrammeerde celdood) door kankercellen en het veranderen van de manier waarop ze energie produceren en gebruiken. Tot nu toe werden deze processen grotendeels afzonderlijk bestudeerd.
Het onderzoek richtte zich op een eiwit genaamd MCL1, dat in veel soorten tumoren in ongewoon hoge concentraties wordt geproduceerd. MCL1 werd lange tijd vooral beschouwd als een eiwit dat kankercellen helpt de dood te ontlopen en behoort tot de Bcl-2-eiwitfamilie. Onderzoekers van, onder meer, de TU Dresden schijnen nu te hebben aangetoond dat MCL1 ook rechtstreeks invloed heeft op mTOR, een belangrijke regulator van de celstofwisseling. Door mTOR te beïnvloeden, helpt MCL1 de manier waarop kankercellen energie genereren en beheren te reguleren. Dit is de eerste keer dat MCL1 is aangemerkt als een actieve regulator van belangrijke signaal- en metabolische routes.

“Onze bevindingen tonen aan dat MCL1 veel meer is dan alleen een overlevingsfactor voor tumorcellen”, zegt Mohamed Elgendy. “Het eiwit grijpt actief in op belangrijke metabolische en groeisignaalroutes, waardoor twee fundamentele kankermechanismen met elkaar verbonden worden.”
Door verschillende kankermodellen te onderzoeken, zagen de onderzoekers een directe band tussen MCL1 en het mTORC1-complex. Deze nieuw beschreven route herschrijft de betekenis van MCL1 in kankercellen en wijst op nieuwe mogelijkheden voor behandelingen die zich op deze verbinding richten.

MCL1-remmers

De onderzoekers zochten ook naar geneesmiddelen die ontworpen zijn om MCL1 te blokkeren. Deze remmers bevinden zich al in klinische ontwikkeling als potentiële kankerbehandelingen. De onderzoekers ontdekten dat deze geneesmiddelen ook de mTOR-signalering verminderen. Dit is met name belangrijk omdat medicijnen die zich richten op mTOR al veelvuldig worden gebruikt in de oncologische zorg, waardoor de overlap tussen deze routes zeer relevant is voor de klinische praktijk.

Verschillende klinische studies met MCL1-remmers werden stopgezet doordat patiënten ernstige hartschade opliepen. De Dresdner ploeg identificeerde voor het eerst de moleculaire oorzaak van deze ernstige bijwerking. Op basis van dit inzicht ontwikkelden ze een voedingsstrategie die de hartschade aanzienlijk verminderde. Dit beschermende effect werd bevestigd in proeven met ‘vermenselijkte’ muisjes.
“Dit werk vertegenwoordigt een belangrijke vooruitgang in ons begrip van de moleculaire basis van kanker”, stelt Esther Troost, decaan van de faculteit geneeskunde aan de TU Dresden.

Bron: Science Daily