TransferRNA ‘leert’ cellen mutaties te negeren

Een transferRNA-molecuul

De globale structuur van een tRNA-molecuul (afb: slideshare.net)

Mutaties in genen kunnen leiden tot ziektes. Zo kan door een mutatie een stopcodon op een verkeerde plaats ontstaan. Een stopcodon is een DNA-sequentie die de ‘eiwitmachine’ (het ribosoom) vertelt dat de aanmaak van eiwitten daar moet stoppen. Zo kan het oorspronkelijke eiwit van 100 aminozuren door dat stopcodon worden ingekort tot een nutteloze reeks van 15 aminozuren. Dat schijnen ‘onzinmutaties’ te worden genoemd. Het blijkt mogelijk dat foute stopcodon te ontmaskeren met kunstmatige transferRNA-moleculen.

TransferRNA speelt een rol in het aanmaken van eiwitten. Al in de jaren 80 werd een manier voorgesteld om die ‘onterechte’ stopcodons te omzeilen, maar nu is het pas gelukt die manier ook ten uitvoer te brengen bij menselijke cellen. Het schijnt mogelijk te zijn tRNA te maken dat die foute stopcodons herkent tijdens het aflezen van het boodschapper-RNA (de kopie van een gen) en daar het juiste aminozuur voor invult.
In 2014 herstelden Carla Oliveira van de universiteit van Porto en medeonderzoekers de productie van het goede eiwit in cellen waarin mutaties hadden geleid tot een erfelijke aanleg voor maag- en borstkanker. Mensen die die mutatie hebben zouden uit voorzorg hun borsten en maag moeten laten verwijderen als ze geen (erfelijke) kanker willen krijgen, is het verhaal.

Kunstmatige tRNA’s

Nu hebben onderzoekers rond Christopher Ahern van de universiteit van Iowa (VS) kunstmatige tRNA’s gebruikt om de aanmaak van een eiwit te herstellen dat bij mensen met taaislijmziekte (cystische fibrose) ontbreekt of niet juist gevormd is. Net zoals Oliveira deed Ahern zijn proeven met menselijke cellen in een petrischaaltje, maar hij denkt dat die methode een alternatief zou kunnen zijn voor medicijnen of een gentherapie. “Als we dat kunnen laten zien in de longen, dan is het zover.” Je zou de ziekte kunnen genezen door een gezond gen in te brengen, maar voorlopig schijnt dat nog een brug te ver te zijn.

Als de kunstmatige tRNA’s eenmaal binnen de cel zijn, dan concurreren ze met tRNA-moleculen die normaal binden aan het stopcodon en het opbouwen van het eiwit stoppen. Dat zou betekenen dat de kunstmatige tRNA’s niet elk eiwit kunnen herstellen dat is gecodeerd door een foutief gen, maar goed genoeg om het verschil te maken. Voor veel erfelijke ziektes maakt zelfs enige aanmaak van een eiwit een groot verschil. Een probleempje is dat de onderzoekers nog niet hebben aangetoond dat dat met hulp van de synthetische tRNA’s aangemaakte eiwit wel werkt.

Kan dat zomaar, een beetje rommelen met stopcodes? Er is een gevaar dat het tRNA zich gaat bemoeien met de echte stopcodons. Dat zou af en toe kunnen gebeuren, maar cellen hebben andere manieren om te weten of het eind van de codering is bereikt. Er zou ander onderzoek gedaan zijn waaruit zou blijken dat kunstmatige tRNA’s veilig zijn. “Het is bekend dat dat bij dieren goed gaat”, zegt Jason Chin van de universiteit van Cambridge, die werkt met synthetische tRNA’s om de genetische codering te veranderen.
Er worden al proeven gedaan met middelen die de eiwitaanmaak beïnvloeden om die foute stopcodons te negeren. Het verst gevorderd is ataluren, dat veilig zou zijn. Jammer alleen dat het weinig effectief is. In de VS is het middel niet toegelaten als medicijn voor de Duchennespierdystrofie.

Effectiever

Kunstmatige tRNA’s zouden effectiever moeten zijn, maar het is niet zo dat de behandeling morgen al kan worden toegepast (verre van dat). De kunstmatige moleculen zijn veel moeilijker een cel binnen te loodsen dan conventionele medicijnen. Ahern heeft goede hoop: “De afgiftesystemen komen er aan.” Zowel de groep van Oliveira als van Ahern hopen dat farmabedrijven de helpende hand zullen toesteken.

Bron: New Scientist

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *

Deze website gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.