Via boodschapper-RNA worden stukjes DNA in het ribosoom omgezet in eiwitten (afb.: vib.be)

Bij onderzoek naar behandelingsmethoden voor (ziektever-wekkende) genmutaties en erfelijke ziektes is gentherapie of genoombewerking een serieuze kandidaat, maar sleutelen aan het genoom is niet zonder gevaren en de effecten zijn bovendien permanent (althans, zo lang het leven duurt of anderszins wordt ingegrepen). Al jaren geleden ging de aandacht van enkele onderzoekers naar boodschapper-RNA. Dat kernzuur is de mal voor het aanmaken van eiwitten. Door het lichaam te voorzien van specifieke RNA’s zou het lichaam zijn eigen medicijnen kunnen aanmaken, maar het lichaam werkt niet altijd mee. Het begint er op te lijken dat deze in beginsel elegante geneeswijze de praktijk steeds dichter nadert. Het grote risico is aleen dat dit onderzoek vrijwel geheel door bedrijven wordt gedomineerd. Dat heeft, bij bewezen succes, gevolgen voor de prijsstelling…

Onder veel meer het Amerikaanse bedrijf Moderna Therapeutics werkt er al jaren aan onder de grootste geheimhouding en heeft al ettelijke honderden miljoenen dollars verstookt. De laatste tijd lijkt het, op zoek naar vers geld, wat opener geworden te zijn.
Bij de aanmaak van eiwitten, de werkpaarden van het leven, wordt allereerst de code van DNA in de kern van een cel gekopieerd. Het resulterende molecuul (boodschapper-RNA of m-RNA) wordt vervolgens ‘afgelezen’ in het ribosoom, waarbij drie nucleotiden (of basen), het zogeheten triplet of codon, coderen voor een bepaald aminozuur (de bouwstenen van eiwitten). Afijn dat is allemaal middelbareschoolkennis.
Je zou met met (synthetische) m-RNA ook geneeskunde kunnen bedrijven door het lichaam zelf het geneesmiddel te laten aanmaken met behulp van m-RNA. Dat lijkt een fraaie aanpak, maar om het lichaam zo ver te krijgen moeten daarvoor eerst wel wat horden worden genomen zoals het afweersysteem. Dat houdt niet van vreemd en als dat vreemde RNA al in een cel terechtkomt, hoe zorg je er dan voor dat er voldoende van dat bijbehorende eiwit wordt aangemaakt door de cel?

De baas van Moderna Stephen Hoge noemt m-RNA de programmatuur van het leven. Het bedrijf heeft de afgelopen jaar zo’n 400 miljoen euro besteed aan onderzoek naar die ‘horden’ en hoe die te omzeilen/slechten zijn. Voorlopig zijn ze nog ver van een oplossing. Hoge zegt de komende vijf jaar nog eens zo’n bedrag te zullen spenderen.
Inmiddels heeft het bedrijf voor zo’n 100 miljoen euro in Norwood Massachusetts (VS) een nieuwe productiefaciliteit gebouwd om m-RNA te produceren voor de experimenten en, te gelegener tijd, klinische proeven. Het schijnt dat er m-RNA als geneesmiddel inmiddels in een reeks studies wordt beproefd. Dan zou het gaan om genetische ziektes, kankerimmuuntherapiën en ontstekingsziektes. Volgens Hoge kun je met m-RNA vrijwel elke ziekte behandelen.

Jaren 90

Het begon allemaal zo’n 20, 30 jaar geleden. Onderzoekster Katalin Karikó van de universiteit van Pennsylvania (tegenwoordig actief bij het Duitse bedrijf Biontech) had het idee om m-RNA te gebruiken als mogelijke geneeswijze in plaats van gentherapie. Veranderingen aan DNA zijn blijvend, het effect van m-RNA is tijdelijk. Daarmee zouden de problemen die nog steeds aan gentherapie kleven kunnen worden vermeden, maar niemand leek geïnteresseerd, ontdekte Karikó.

Destijds was het nogal lastig met RNA te werken. Het viel alleen in kleine hoeveelheden te isoleren en allerlei enzymen die je, onder meer, op de huid en in de lucht vindt, waren maar al te bereid m-RNA weer aan stukken te knippen. Bovendien stribbelde het afweersysteem van het lichaam tegen, zo bleek uit dierproeven.

Drew Weissman (afb: univ. van Pennsylvania)

In 2005 ontdekte ze, samen met, onder meer, Drew Weissman, dat als je de RNA-base uracil vervangt door pseudouracil, er bij het afweersysteem geen alarmbellen meer gingen rinkelen. “We hebben daar octrooi op aangevraagd”, zegt Weissman, “en dat was het begin van RNA als medicijn.”

Harvard

Weissman en Karikó kregen enkele navolgers. In 2010 gebruikte Derrick Rossi van de Harvard-universiteit m-RNA om bepaalde eiwitten aan te maken, zogeheten transcriptiefactoren, die volwassen, uitgerijpte cellen omprogrammeren tot zogeheten pluripotente stamcellen. Hartonderzoeker Kenneth Chien, destijds ook verbonden aan Harvard maar tegenwoordig werkzaam bij het Zweedse Karolinska-instituut, raakte ook geïnteresseerd in de mogelijkheden van m-RNA bij het repareren van schade na een hartaanval.
Rossi en Chien gebruikten m-RNA dat codeert voor de groeifactor VEGF. Dat eiwit, zo was al vastgesteld, herstelt schade. maar blijft niet lang genoeg om afdoende te zijn (he dat zo?, vraag ik me dan weer af; as). Die groeifactor injecteren helpt dus niet. Met behulp van m-RNA zou dat mogelijk een grotere kans op succes hebben (geen idee waarom; as). Ze probeerden dat bij proefdieren uit. Inmiddels wordt de aanpak al op menselijke patiënten uitgeprobeerd. Wat Moderna betreft is dat het verst gevorderde m-RNA-medicijn.
Er zijn meer bedrijven als Moderna, zoals het eerder genoemde Biontech, maar inmiddels schijnt de hele farmaceutische wereld op zijn minst aan m-RNA te ruiken.

Weinig onderzoek openbaar

Geld blijkt geen probleem te zijn voor die nieuwe m-RNA-bedrijven, maar vooralsnog is er weinig onderzoek openbaar dat de hoge verwachtingen ondersteunt die er kennelijk zijn. Er werkt maar een handjevol academische onderzoekers op dit terrein. “Ik zou wel willen weten wat er aan de hand is”, zegt Weissman, die nog steeds bij de universiteit van Pennsylvania werkt.
In 2016 kwam Melissa Moore als hoofd wetenschap naar ModeRNA en die haalde stukje bij beetje de sluier rond het bedrijf weg. Moore stelt dat de onderzoekers van het bedrijf dingen hebben ontdekt die de leerboeken wel eens overhoop zouden kunnen halen (maar dat zeggen Amerikanen nogal gauw, goed als ze zijn in overdrijven). Dan zou het, onder meer, gaan om het ontcijferen van de moleculaire regels over het ‘vermogen’ en de levensduur van de m-RNA-moleculen.
Zo kan een m-RNA-molecuul 1000 tot 10 000 eiwitmoleculen ‘produceren’. De knop voor die variabele vinden is uiteraard van wezenlijk belang voor de bruikbaarheid van m-RNA als medicijn. Om de vinger daar achter te krijgen gebruiken de onderzoekers kunstmatige intelligentie. Zo kun je op vele manieren een m-RNA-molecuul samenstellen dat voor precies hetzelfde eiwit codeert en het aantal mogelijkheden is daarbij te groot om die allemaal uit te proberen.

Een ander probleem is hoe je het molecuul de cel in smokkelt. Ingepakt in vetdeeltjes lukt dat wel. Daar is al enige ervaring opgedaan met kleine i(nterferentie)-RNA-moleculen, maar, zoals de naam al suggereert, zijn i-RNA-moleculen klein, zo’n tien of twintig nucleotiden, terwijl m-RNA bestaat uit honderden of duizenden van die bouwstenen. Dat is allemaal nog niet in kannen en kruiken.

Nog een groter probleem is het om het m-RNA in de juiste cellen te krijgen. Vetbolletje hebben de neiging zich in de lever op te hopen. Dat zou de mogelijkheid geven de lever als ‘distributiepunt’ te gebruiken, maar om ze in andere organen te krijgen moet je m-RNA daar direct inspuiten.
Moderna schijnt ook een manier gevonden te hebben om m-RNA alleen in kankercellen af te leveren (teneinde ze te vernietigen) en gezonde cellen ongemoeid te laten. Voorlopig wil het bedrijf nog niet (waarschijnlijk nooit) het achterste van zijn tong laten zien.
Het enge daarvan is dat dit door bedrijven gedomineerde onderzoeksgebied voor die ondernemingen een goudmijn kan worden, waarbij de gek kan vragen wat hij wil. Zo is Moderna – maar ook soortgelijke bedrijven als Translate Bio en Ethris – bezig met proeven om allerlei ziektes te behandelen met de m-RNA-therapie, waaronder taaislijmziekte. Je kunt je het gemor bij patiënten en overheid al voorstellen als daar een effectief maar duur medicijn uit voortkomt.

Vaccins

Het meeste geld zouden de bedrijven echter besteden aan het fabriceren van vaccins. Vaccins maken kost maanden en die heb je bij plotseling opkomende epidemieën vaak niet. Met m-RNA heb je daarom alleen maar m-RNA nodig dat codeert voor het eiwit in kwestie. Dan praten we over weken. Sommige bedrijven/onderzoekers denken dat m-RNA-vaccins ook kunnen helpen tegen kanker.

Dat is allemaal mooi en aardig, maar voorlopig zal er nog veel bewezen moeten worden.

Bron: C&EN