Door in T-cellen de genen EP2 en EP4 uit te schakelen kan prostaglandine E2 niet meer voorkomen dat T-cellen kankercellen opruimen (afb: Sebastian Kobold et al./Nature Biomedical Engineering)

Ooit werd de CRISPR-methode, de bacteriële afweer van bacteriën tegen virussen (bacteriofagen), de manier om het DNA nauwkeurig te veranderen. Daaruit ontstonden behandelingstechnieken zoals CAR-T-therapieën. Dat bacteriële systeem bleek echter minder nauwkeurig te zijn dan het menselijke gebruik vergde. Keer op keer werden verbetering van de CAR-T-aanpak voorgesteld, vooral als behandeling van vaste tumoren, maar kanker bleek een veelkoppig monster dat niet voor een gat was te vangen.
Nu komen onderzoekers rond Sebastian Kobold van de Ludwig-Maximilianuniversiteit in München met een nieuwe aanpak door T-cellen (de ‘soldaten’ onder de afweercellen) zo te veranderen dat prostaglanine E2 niet aan ze kan hechten. Dat eiwit speelt met de (vaste) kanker onder een hoedje om het afweersysteem het zwijgen op te leggen, maar is dat afdoende? Kankers blijken een hoop ’trucs’ te hebben om de afweer lam te leggen.
Al in 2024 toonde de onderzoeksgroep van Kobold aan dat de stof prostaglandine E2 in de buurt van een tumor de T-cellen van het immuunsysteem kan blokkeren, waardoor ze de kankercellen niet kunnen aanvallen. Dit is een van de redenen waarom therapeutische CAR-T-cellen tot nu toe niet succesvol waren bij de behandeling van vaste tumoren zoals darm- of borstkanker.
Nu heeft Kobold et al. deze bevinding in de praktijk gebracht. De onderzoekers hebben de CAR-T-cellen zodanig veranderd dat prostaglandine E2 zich er niet meer aan kan binden. Hierdoor kunnen de CAR-T-cellen zelfs vaste tumoren vernietigen, stelt het persbericht. Dat soort conclusies is overigens al vaker getrokken.

Het activeren van het afweersysteem van een kankerpatiënt om kankercellen in het lichaam aan te vallen en de die ziekte te bestrijden werkt met CAR-T-cellen goed bij patiënten met bepaalde vormen van leukemie (bloedkanker) en lymfomen (lymfeklierkanker). Dit betekent dat de kanker verdwijnt of in ieder geval niet verder voortschrijdt zodat de patiënt eraan overlijdt.
Zoals gesteld hebben de verschillende verschijningsvormen van kanker allerlei methoden om het afweersysteem het zwijgen op te leggen, ook bij genetisch veranderde T-cellen zoals in de CAR-T-therapie worden gebruikt.
Vaste tumoren, zoals darm-, borst-, prostaat- of longkanker, hebben mechanismen ontwikkeld die CAR-T-cellen onwerkzaam maken. Kobold: “We krijgen echter steeds meer inzicht in de onderliggende moleculaire mechanismen.” Zo heeft zijn team bijvoorbeeld aangetoond dat prostaglandine E2 (PGE2) de functie van T-cellen in de microomgeving onderdrukt door zich te binden aan specifieke receptoren op het oppervlak van de T-cellen.

De onderzoekers hebben nu therapeutische CAR-T-cellen genetisch zo aangepast dat PGE2 zich niet meer aan deze veranderde cellen kunnen hechten. Dat bleek te werken bij muisjes met borst- of alvleesklierkanker. Deze CAR-T-cellen bleken ook zeer effectief in tumorweefselmonsters van patiënten met alvleesklier- en darmkanker, evenals neuro-endocriene tumoren.

Binnenkort klinische studies

“Onze nieuwe aanpak zal binnenkort worden getest in klinische studies”, zegt eerste auteur Janina Dörr. Die zullen niet gaan om patiënten met vaste tumoren, maar met lymfoompatiënten. Ook hier profiteert momenteel slechts ongeveer de helft van de behandelde patiënten van CAR-T-therapie. Kobold: “Op basis van onze bevindingen is het zeer waarschijnlijk dat de therapie met gedeactiveerd PGE2 significant succesvoller is.” Mocht dit het geval zijn, dan zou een studie met patiënten met vaste tumoren kunnen volgen (als er tenminste geld beschikbaar komt, stelt Kobold).

Bron: idw-online.de