De CAR T-behandeling in beeld gebracht (afb: hematon.nl)
De immuunthera-pie met genetisch veranderde T-cellen, de CAR-T-therapie, is al enige tijd in gebruik om bloedkankers te bestrijden, maar ondertussen wordt er aan die therapie volop gesleutel om die effectiever en ook inzetbaar te maken tegen vaste tumoren. Hun effectiviteit is echter maar al te vaak onvoldoende. Onderzoekers van CeMM en de medische universiteit van Wenen hebben nu een nieuwe strategie ontwikkeld om CAR-T-cellen specifiek te verbeteren. Door gebruik te maken van de genschaartechnologie CRISPR ontdekten ze genen veranderingen die, indien uitgeschakeld, CAR-T-cellen aanzienlijk effectiever maken als kankermedicijn.
Bij deze therapie worden T-cellen van de patiënt genetisch zo veranderd dat ze zeer specifiek bepaalde kankercellen aanvallen. Deze aanpak heeft al het leven gered van veel mensen met moeilijk te behandelen bloedkankers. Bij de meeste patiënten verliezen CAR-T-cellen echter hun effectiviteit of zijn ze niet voldoende effectief.
Om deze zwakte te overwinnen, hebben wetenschappers van het CeMM Onderzoekscentrum voor Moleculaire Geneeskunde van de Oostenrijkse Academie van Wetenschappen en de medische universiteit van Wenen een methode ontwikkeld om de functie van CAR-T-cellen systematisch te verbeteren. “Ons platform test duizenden genetische veranderingen parallel en laat zien welke CAR-T-cellen fitter, effectiever of minder uitgeput maken”, legt Paul Datlinger uit, medeauteur van de studie.
In hun speurtocht stuitten de onderzoekers op een verrassing. Als het RHOG-gen werd uitgeschakeld – in feite een belangrijk onderdeel van ons afweersysteem – werden CAR-T-cellen aanzienlijk effectiever tegen leukemie in labproeven.
In tegenstelling tot natuurlijke T-cellen, die door evolutie in de loop van miljoenen jaren zijn geoptimaliseerd, worden CAR-T-cellen kunstmatig gemanipuleerd om kankercellen aan te vallen. Daarom kunnen genen die essentieel zijn voor het natuurlijke afweersysteem de werking van CAR-T-cellen negatief beïnvloeden.
“RHOG is hier een perfect voorbeeld van”, zegt medeauteur Eugenia Pankevich. “Het vervult een centrale functie in ons afweersysteem, maar verzwakt paradoxaal genoeg de effectiviteit van CAR-T-cellen. Door dit gen met de CRISPR-methode (=’genschaar’; as) uit te schakelen, konden we het therapeutische potentieel van CAR-T-cellen aanzienlijk vergroten.”
Duizenden genen
Met behulp van het CELLFIE-platform testten de onderzoekers de uitschakeling van duizenden verschillende genen in CAR-T-cellen en achterhaalden ze de meest veelbelovende kandidaten met een nieuw ontwikkelde CRISPR-doorlichtmethode bij muizen. De resultaten waren duidelijk: CAR-T-cellen met het uitgeschakelde RHOG-gen reproduceerden beter, raakten later uitgeput en hielden leukemie aanzienlijk effectiever onder controle dan conventionele CAR-T-cellen.
“We vonden dat uitschakeling van een ander gen met complementaire eigenschappen ook verbetering gaf en samen waren ze nog effectiever”, zegt Cosmas Arnold, mede-eerste auteur van de resultaten. “Door RHOG en FAS gelijktijdig uit te schakelen, bereikten we een verrassend synergetisch effect: de genetisch gemodificeerde CAR-T-cellen deelden sneller, bleven langer actief, vernietigden elkaar minder en waren in staat muizen van agressieve leukemie te genezen.”
CELLFIE biedt nu een veelzijdig platform voor de systematische ontwikkeling van CAR-T-cellen en andere celtherapieën. Naast klassieke uitschakelexperimenten maakt het ook het testen van combinatorische genveranderingen en de nauwkeurige bewerking van individuele DNA-sequentieposities mogelijk. Dit platform opent nieuwe mogelijkheden voor de ontwikkeling van op maat gemaakte immuuncellen – met potentie die veel verder reikt dan de behandeling van bloedkanker, bijvoorbeeld bij solide tumoren, auto-immuunziekten of regeneratieve geneeskunde, stellen de onderzoekers.
Bron: idw-online.de