Het principe van de basevervanging in DNA (afb: bechling.com)

Voor het eerst zouden onderzoekers het genoom van zoogdiervruchten in de baarmoeder genetisch hebben veranderd, om de muisjes in wording af te helpen van een erfelijke stofwisselingsziekte. Het onderzoek moet het pad effenen voor de toepassing van deze techniek bij mensen.
De onderzoekers maakten daarbij gebruik van de inmiddels welbekend CRISPR/Cas9-techniek en de (mij) onbekende BE3-methode (base editor 3), waarbij afzonderlijke basen/nucleotiden (DNA-bouwstenen) kunnen worden vervangen. Daarbij wisten ze in gezonde muizenembryo’s het gen dat de cholesterolspiegel stuurt te veranderen. Ook slaagden ze er in muizenfoetussen die waren opgezadeld met een erfelijke leverziekte (tyrosinemie type 1) met de genoemde gentechnieken te verlossen van de ziekmakende effecten van het gemuteerde gen (genen?). De onderzoekers wilden bewijzen dat dat mogelijk is. Bij deze dus.
Die, zeldzame, ziekte komt ook bij mensen voor en is te behandelen met nitisinon en een dieet. “Ons doel is om aangeboren ziektes te behandelen die vroeg in de zwangerschap worden ontdekt”, zegt onderzoeker William Peranteau van het kinderziekenhuis in Philadelphia (VS). “We hopen zo een middel te hebben om in te grijpen bij aangeboren ziektes waar geen effectieve genezing voor is en die leiden tot ernstige aandoeningen of zelfs de dood bij kinderen.”

Baseberwerking

“We hebben basebewerking gebruikt om de effecten van een ziekteveroorzakende mutatie uit te schakelen”, zegt medeonderzoeker Kiran Musunuru van de universiteit van Pennsylvania. We willen die techniek ook gebruiken om niet alleen de effecten van die mutaties te neutraliseren, maar om direct de mutatie te repareren. Musunuru had in eerder onderzoek al aangetoond dat het mogelijk is met die technieken het cholesterol- en vetpeil in het bloed te verlagen.
De CRISPR/Cas9-schaar in combinatie met BE3 werden naar een specifiek deel van het genoom van de levercellen van de embryo’s getransporteerd. BE3 veranderde daar de DNA-sequentie van het gemuteerde gen. BE3 zou veiliger zijn dan CRISPR/Casd9 aangezien dat enzym niet het hele DNA-molecuul doorsnijdt zoals Cas9. Dat maakt die genoombewerking vatbaar voor ongewenste veranderingen bij het repareren van die knip.
Het ‘gengereedschap’ werd, zoals meestal gebeurt, afgeleverd door een, verzwakt, adenovirus. Dat ging goed tijdens de experimenten, maar omdat die virussen voor problemen kunnen zorgen zijn de onderzoekers op zoek naar alternatieve, minder riskante ‘postbodes’ zoals lipidedeeltjes.

Andere organen

De aldus behandelde embryo’s bleken ook drie maanden na hun geboorte gezonde levercellen te hebben en waarin geen ongewenste mutaties werden gevonden. De lever van de muisjes met aangeboren leverziekte fungeerden beter dan van de onbehandelde exemplaren en ze leefden ook langer, stellen de onderzoekers. Ze waren ook gezonder dan de muisjes die behandeld werden met nitisinon.
De onderzoekers willen nu proberen uit te vinden of de behandeling ook geschikt is voor andere ziektes, ook buiten de lever. Peranteau: “Er moet nog wel wat werk gedaan worden voor die bij mensen kan worden toegepast. Niettemin, we zijn heel tevreden over de mogelijkheden van deze aanpak om erfelijke ziektes te behandelen waarvoor weinig therapeutische opties bestaan.”

Bron: EurekAlert