De Stampedesupercomputer van de universiteit van Texas

Het eiwit p53 schijnt een hoofdrol te spelen bij kanker en is daarom een belangrijk doelwit van hedendaags kankeronderzoek. Rommie Amaro en medeonderzoekers gebruikten de Stampede-supercomputer van de universiteit van Texas in Austin om dat belangrijke eiwit en zijn moleculaire omgeving eens helemaal door te rekenen op atomair niveau, waarbij zo’n 1,5 miljoen atomen zijn ‘meegenomen’. Ze wilden er achter te komen hoe dat eiwit in elkaar zit en functioneert. Zo ontdekten ze nieuwe ruimtes in het eiwitmolecuul via welke p53 weer te reactiveren zou zijn. Dat geeft hoop op een krachtige en effectieve kankerbehandeling, denkt Amaro.

Amaro houdt zich al jaren met dit eiwit bezig, dat bestaat uit een kleine 400 aminozuren. Ze wil proberen uit te vissen hoe dat werkt. Dit eiwit wordt gezien als tumoronderdrukker doordat het bij te grote mutaties zorgt dat de cel sterft om te voorkomen dat zich ongeremd delende kankercellen ontwikkelen. “P53 is in ongeveer de helft van de menselijke kankers gemuteerd en geïnactiveerd. Reactivering van het gemuteerde p53 door kleine moleculen is een behandelingsstrategie waar al lang naar gezocht wordt.”
Volgens de onderzoekster is p53 de bewaker van het genoom. Het is de spin in het web van de tumoronderdrukking en een belangrijke regelaar van het celleven. Als er schade wordt geconstateerd in een normaal functionerende cel en p53 die ontdekt dan zet het andere systemen in werking die moeten voorkomen dat het uit de hand loopt.
Bij de meeste kankermutaties gaat het om maar een paar veranderde aminozuren in het p53-molecuul. Daardoor kan het eiwit zich niet binden aan DNA, waardoor het niet langer in staat is de celgroei en -deling te sturen. Gevolg is dat de schade aan DNA zich ophoopt in de cel, met als mogelijkheid dat die cel gaat woekeren en ongeremd delen. Kortom, er ontstaat kanker. Amaro: “Een beschadigde cel moet zich niet repliceren.”

1,5 miljoen atomen

Voor dat rekenwerk aan dat eiwit moesten de onderzoekers heel wat atomen meenemen. Amaro: “We begonnen met een niet al te groot eiwit van 50 000 atomen in een ‘bak’ met watermoleculen tot het hele p53-eiwit met de bindingsplaatsen en andere domeinen in tetrameervorm (een complex van vier p53-eiwitten; as), samen met verschillende delen van DNA. Daardoor krijg je een complex systeem met grote aantallen atomen. We hebben het dan over 1,5 miljoen atomen.”
“Daarom is Stampede zo geweldig. Die heeft vele processoren waarmee we in staat waren om de bewegingen van dit immense systeem 1 microseconde lang te simuleren. Daardoor kunnen we nu dingen zeggen over de dynamiek daarvan op een heel andere schaal dan tot nu toe mogelijk is geweest.” Zij noemt de supercomputer het een informatische microscoop.
Veel systemen die wetenschappers tegenwoordig bestuderen zijn zo ingewikkeld dat ze moeilijk experimenteel zijn te onderzoeken en daardoor wint de computer steeds meer aan belang, mede doordat de computer nog steeds aan rekenkracht wint. Daarmee kun je experimententen ‘in silico’ nabootsen om er meer van aan de weet te komen. Daar heb je dan wel supercomputers voor nodig.
Zo hebben de onderzoekers op de computer een groot complex van p53 ‘gebouwd’ met de wisselwerking met drie verschillende delen van DNA: een met het p21-gen, een met het Puma-gen en een als negatieve controle. Amaro: “We konden zien als p53 een stuk DNA ‘herkende’. Dan bond het eiwit in zijn volle lengte aan het DNA, waarbij de tetrameer’handen’ dat molecuul als het ware vastpakken. Dat was heel onverwacht.” Bij het controlestuk van DNA gebeurde niet zo veel. “Het lijkt wel of p53 zich dan ontspant. P53 verandert van dynamiek als het bij de juiste DNA-sequentie is aanbeland.” Zo kregen de onderzoekers een idee hoe p53 zich met DNA onderhoudt in de hoop en verwachting dat dat in werkelijkheid ook zo gebeurt.

Nanoseconden

Hoe groter de beschouwde systemen hoe groter de benodigde rekencapaciteit en/of -tijd. Amaro: “Tot nu toe hadden we het bij simulaties over een paar nanoseconden (miljardste seconden; as). Nu praten we over microseconden, een factor duizend groter. Zo krijgen we een beter beeld van wat er gebeurt. Het is een paar stappen dichter naar de werkelijkheid.”
De onderzoekster denkt dat de rekenkracht van computers nu zo groot is dat ze van invloed zijn geworden bij het ontwikkelen van behandelingswijzen. “Als mensen aan kanker denken, denken ze vast niet aan computers, maar die zijn nu op een punt aanbeland waarop ze grote invloed hebben op de wetenschap.”
Ze hoopt dat haar werk leidt tot nieuwe therapieën. “Ideaal zou zijn als kankersoorten zou kunnen worden genezen door gereactiveerd p53. Je hoeft niet te wachten tot kanker zich heeft ontwikkeld. Je zou de mutaties kunnen detecteren die tot kanker zouden kunnen leiden en dan al maatregelen kunnen nemen.”

Bron: EurekALert