Fruitvliegjes

In 1891 sneed de Duitse bioloog Hans Driesch een tweecellige embryo van een zee-egel in tweeën. Elke halve embryo ontwikkelde zich weer tot een volledig larve, zij het wat kleiner dan normaal. Kennelijk weten de cellen wat ze moeten doen om tot een volledig exemplaar uit te groeien, maar hoe flikken ze ‘m dat? In die fase was de blauwdruk kennelijk nog niet gemaakt. Driesch is er niet uit gekomen en heeft de wetenschap in zijn frustratie gelaten voor wat die was, maar onderzoekers proberen er nu toch een vinger achter te krijgen. Het is nog steeds veel gissen en nog meer missen.
Nu is het bekend dat informatie over de positie van een cel er voor zorgt dat genen in- of uitgeschakeld worden, waardoor cellen een functie krijgen in afhankelijkheid van hun positie in het embryo. Die signalen fluctueren echter nogal wild en chaotisch en dat is het tegenovergestelde van wat je verwacht bij zo’n belangrijke invloedsfactor. “Op de een of andere manier komt dat toch bij elkaar om tot een reproduceerbaar net lichaamsplan te komen”, zegt systeembioloog Robert Brewster van de universiteit van Massachusetts.
Het maffe is dat cellen niet alleen uit die chaos er in slagen goede oplossingen te destilleren, maar zelfs het beste haalbare, zoveel als theoretisch mogelijk is. Biologen denken niet aan levende systemen als optimaliseringsproblemen omdat de complexiteit ervan het moeilijk maakt om die te kwantificeren en dat het lastig is af te leiden wat er geoptimaliseerd moet worden.
Toch heeft het er alle schijn van dat we met een optimaliseringsproces te maken hebben, als we kijken naar hoe hersenen reageren op prikkels van buiten en hoe bacteriën reageren op de aanwezigheid van chemicaliën. Recent onderzoek bij larven van fruitvliegjes schijnt weer enig licht in deze duistere zaak te brengen.

Morfogenen

Larven van fruitvliegjes worden al tientallen jaren bestudeerd om erachter te komen hoe dat ontwikkelingsproces van een organisme in elkaar steekt. Al vroeg werd duidelijk dat bepaalde signaalstoffen daarbij een belangrijke rol spelen: de morfogenen. Die verdelen zich over het embryonale weefsel en bepalen zo tot welke celtypen de aanvankelijke stamcellen zich ontwikkelen.
Bij de fruitvliegjes zijn vooral de vier ‘kloof’genen belangrijk. Die worden actief in embryocellen in overlappende delen langs de as van de vrucht. De eiwitten waarvoor die genen coderen regelen op hun beurt weer de activiteit (expressie) van de paarregelgenen. De bijbehorende eiwitten vormen een heel precies periodiek streeppatroon op het embryo. Die strepen vormen het voorwerk voor het ontstaan van de verschillende lichaamsdelen.

Hoe cellen uit die periodieke gradiënten wijs konden worden was altijd een groot raadsel. Het idee was dat dat iets te maken moest hebben met de eiwitconcentraties. Cellen passen zich voortdurend aan hun omgeving aan tijdens de ontwikkeling, waarbij hun uiteindelijke ‘lot’ (wat voor een cel wordt ik?) relatief laat in de ontwikkeling wordt vastgelegd.
Dat idee leunt op het ‘ontwikkelingslandschap’ dat de Britse ontwikkelingsbioloog Conrad Waddington in 1956 schetste. Cellen stevenden op hun lot af als een bal in een landschap met steeds steilere hellingen en driesprongen. Cellen kregen steeds meer informatie om hun positiekennis te verfijnen, zoiets.

Fouten

Zo’n systeem is nogal gevoelig voor fouten. Sommige cellen zullen de verkeerde afslag nemen en kunnen dan niet meer terug. Bij vliegembryo’s was echter geconstateerd dat die paarregelstrepen heel nauwkeurig geplaatst zijn, een nauwkeurigheid op celniveau. Daarom dachten de Princetonbiofysici Thomas Gregor en William Bialek, dat het anders in elkaar moest zitten. De cellen zouden alle informatie die ze nodig hebben voor die posities van paarregelstrepen kunnen halen uit de expressieniveaus van de kloofgenen, hoewel die niet periodiek verdeeld zijn en als kennisbron dus minder vanzelfsprekend. Toch bleek dat ze goed gegokt (?) hadden.
De onderzoekers maten gedurende twaalf jaar de concentraties van morfogenen en eiwitten van elke embryocel om de expressie van de kloofgenen in al die cellen te bepalen. Ze bouwden een ‘bibliotheek’ op van waarschijnlijkheidsdverdelingen: in feite een ‘kaart’ waarop afhankelijk van de concentratie van kloofeiwitten de plaats van de cel in het embryo kan worden afgeleid.
De fluctuaties van de vier kloofgeneiwitten kon dus gebruikt worden om met celnauwkeurigheid te bepalen waar een cel in een embryo zit. Daarvoor had je wel alle vier de genexpressies nodig. Als je maar van twee of drie van de vier genen de expressie kent dan valt er weinig over de positie te voorspellen. Ook te weinig informatie van de vier expressies gaf geen goede voorspellingsresultaten. Volgens Walczak waren die concentraties nooit eerder zo precies gemeten.
Dat is nu dus wel gebeurd en zelfs met het geringe aantal moleculen en de stevige ruis van het systeem geven de veranderende concentraties van de vier kloofeiwitten voldoende informatie aan de cellen over hun ‘lot’ in het organisme. Gregor: “De vraag bleef nog steeds: maakt het de biologie wat uit of is dat iets wat we gewoon meten? Kunnen de regelprocessen van DNA die reageren op kloofeiwitten geïnterpreteerd worden als informatie over de positie van een cel?”
Dat vroeg nieuw onderzoek en het tweetal klopte daarvoor aan bij de Nobelprijswinaar Eric Wieschaus. Ze veranderden de concentratiegradiënten van de morfogenen door mutaties. Dat had invloed op de patronen van genexpressie en ook de paarregelstrepen verschoven, verdwenen, verdubbelden of kregen wazige eindjes. De onderzoekers bleken die afwijkingen met grote nauwkeurigheid te kunnen voorspellen. Walczak: “De ‘kaart van die mutanten klopt niet meer, maar de concentraties blijven wel voorspellen.” “Je kunt je voorstellen als het systeem zijn informatie uit andere bronnen kreeg dat zoiets niet kan”, vult Brewster aan. “Dan zouden je concentraties niet werken.”

Maar hoe?

Je kunt erachter komen dat het zo werkt, maar ook dan nog blijft het een mysterie hoe de cellen het ‘m flikken. Een wonder, toverkunst. Toch geeft dit stukje van de puzzel iets waar op voortgeborduurd kan worden. Het is een nieuwe kijk op het ontwikkelingslandschap van Waddington. Volgens Gregor gaat het niet om een toenemende verfijning. “Het landschap is steil vanaf het begin. Alle informatie is er al.”

Het is natuurlijk niet gezegd wat bij een fruitvliegje geldt dat ook voor andere organismen zo is. Fruitvliegembryo’s ontwikkelen zich razendsnel. “Het is best mogelijk dat de evolutie daarvoor een oplossing heeft gevonden om het zo snel mogelijk te doen”, zegt James Briscoe van het Franics Crickinstituut in Londen (die niet aan het onderzoek deelnam). Om daar achter te komen zal ook de embryonale ontwikkeling van andere soorten onder de loep moeten worden genomen, maar zelfs dan kun je nieuwe vragen stellen.
Hoe die sturing van de genactiviteit werkt is duister. De onderzoekers komen nu uit op een concentratiegradiënt, waarop andere regelelementen dan weer reageren. Je zou dan kunnen vragen: wie tekent die ‘kaart’? Wat stuurt de sturing? En het idee van concentratiegradiënten zou ook voor andere systemen gelden zoals de ontwikkeling van de neurale buis in gewervelde dieren doet vermoeden. Voorlopig zijn er nog veel onzekerheden. Gregor: “We zijn nog ver af van een bewijs.”

Elektrotechniek

Het idee van optimalisering van informatie zou uit de elektrotechniek stammen. Ingenieurs zochten naar de beste manier om geluid te coderen en decoderen zodat dat via kabels kon worden getransporteerd. Dat idee verbreedde zich later naar het optimaliseren van de informatieoverdracht. Dan is het geen grote sprong om uit te komen op het functioneren van hersens hoe je daar aan meet en hoe je die kunt beïnvloeden.
Bialik: “Optimalisering is geen filosofische of esthetische gedachte. Die is concreet. Optimaliseringsprincipes hebben steeds weer interessante dingen om te meten opgeleverd.” Of dat nu juist is, het is volgens hem in ieder geval productief om erover na te denken.
Walczak stelt dat de moeilijkheid in veel systemen is dat de eigenschap die je wilt decoderen veel lastiger is dan een positiebepaling. Veel wetenschappers op dit terrein dromen van een wiskundig verband, een formule, maar hoe kom je daar op als je nog niet eens weet of een verschijnsel algemeen geldend is? Ik denk, maar ik ben leek op elk gebied, dat er nog heel wat jaren, misschien wel eeuwen overheen zullen gaan voor we antwoorden op dit soort vragen hebben. Ik zei al: zo strompelen we voort (?).