Neuronen en astrocyten worden gevormd uit voorlopercellen. Door de aanmaak van PTB in astrocyten te verstoren vormen die zich om tot neuronen (afb: Nature)
Al jaren wordt er onderzoek gedaan naar Parkinson, maar vooralsnog is uit al dat gegraaf weinig duidelijk geworden. Een geneesmiddel is er nog steeds niet en ook is nog steeds volstrekt onduidelijk hoe de ziekte wordt veroorzaakt. Nu zijn er onderzoekers die voorstellen stercellen (astrocyten) in de hersens om te zetten in neuronen met behulp via gefrummel aan het boodschapper-RNA dat de ‘mal’ bevat voor het eiwit PTB.
Het schijnt dat onze hersens ruim voorzien zijn van stercellen. Stercellen hebben het druk met het op orde houden van de hersens en herstellen van neuronen. Onderzoekers rond Hao Qian van de universiteit van Californië in San Diego hebben bij muisjes (met Parkinson) een methode uitgeprobeerd astrocyten om te zetten in neuronen. Ook een ander onderzoek onder leiding van Haibo Zhou verbonden aan de Chinese academie van wetenschappen heeft zich op die mogelijkheid geworpen als behandeling van Parkinson.
Je kunt cellen omprogrammeren met behulp van transcriptiefactoren en microRNA-moleculen. Daarmee schakel je bepaalde genen in of uit. Zo kun je ook neuronen maken die dopamine produceren, het type hersencellen die bij deze ziekte het loodje leggen. Zo kunnen dan astrocyten in het striatum worden omgezet in neuronen die dopamine produceren. Daarmee worden de motorische problemen die kleven aan Parkinson minder ernstig bij de Parkinsonmuisjes.
De omgeprogrammeerde hersencellen hebben echter niet de langeafstandsverbindingen die dopaminecellen in gezonde hersens hebben. Ook waren daardoor de motorische problemen nog lang niet van de baan. Qian, ZHou en hun medewerkers hebben het anders aangepakt. Ze zorgden in astrocyten voor vermindering van de aanmaak van het eiwit PTB dat zich aan RNA bindt en dat voorkomt dat neuronen differentiëren (veranderen in een ander celtype).
Qian en de zijnen begonnen hun proeven in glas. Ze isoleerden astrocyten uit de hersenschors en de middenhersenen van muisjes en van de menselijke hersenschors. Ze gebruikten een haarspeld-RNA-molecuul om het boodschapper-RNA af te breken dat de ‘mal’ vormt voor de aanmaak van het bijbehorende PTB. Daardoor bleken alle drie astrocytensoorten om te vormen tot neuronen. Zhou c.s. kreeg hetzelfde effect door met de CRISPR-techniek het boodschapper-RNA voor PTB ‘onklaar’ te maken. Ook zijn groep deed dat eerst in glaswerk.
Vervolgens deden beide groepen datzelfde in levende muizenhersentjes. De ‘haarspeld’ werd met behulp van een kreupel virus in de hersens ingebracht. Ook Zhou en de zijnen gebruikten een virus om het CRISPR-gereedschap in de astrocyten te krijgen. In beide gevallen werden de stercellen omgezet in neuronen.
Het bleek dat de vermindering van de PTB-aanmaak er voor zorgde dat de astrocyten zich voornamelijk omvormden tot hersencellen die normaal in bepaalde delen van hersens gevormd worden. Het bleek Qian en de zijnen dat het van de plaats in de hersens afhing welke transcriptiefactoren werden aangemaakt. Dat mechanisme verklaart echter niet hoe het kan dat Zhou et.al. er in slaagden om astrocyten in het striatum om te zetten in dopaminecellen aangezien die cellen zijn ‘aangewezen’ op andere transcriptiefactoren.
Toename omzetting
De groep van Zhou meldde dat de bij muisjes die de PBT-behandeling gekregen hadden een maand later bijna drie keer meer astrocyten omgezet waren in dopaminecellen als in de controlegroep. Het lijkt er op dat de astrocyten of cellen in hun omgeving reageren op het verlies aan dopaminecellen door meer transcriptiefactoren aan te maken die astrocyten omzetten in dopaminecellen.
De groep rond Qian vond dat de omvormingsgraad in de middenhersenen hoger was dan bij geïsoleerde astrocyten in een reageerbuisje. Dat zou betekenen dat ook andere cellen meewerken aan dat herstelmechanisme.
De grote vraag is waarom astrocyten de overgang naar de neuronenfase constant onderdrukken. Dat zou aan de ontwikkelingsoorsprong van de cellen kunnen liggen. Stercellen en neuronen hebben gezamenlijke voorlopercellen (radiële gliavoorlopers). Dat zijn stamcelachtige cellen die zich eerst ontwikkelen tot neuronen en zich vervolgens verder ontwikkelen tot hersenhulpcellen zoals gliacellen en astrocyten.
Tijdens de ontwikkeling van de middenhersens van muisjes produceren die voorlopercellen PTB (gecodeerd door het gen Ptbp1), terwijl neuronen en cellen in de voorfase dat niet doen. Het zou kunnen dat de astrocyten in de middenhersens afkomstig van die voorlopercellen (radiële gliavoorlopers) ‘geprogrammeerd’ zijn om neuronen te worden. Dat zou dan pas werken als er weinig PTB wordt aangemaakt.
Om bruikbaar te zijn in de klinische pratkijk zal deze methode nog wel moeten worden verbeterd. Nu wordt maar eenderde van de behandelde astrocyten ook daadwerkelijk omgevormd in dopamineproducerende cellen. Beide groepen rapporteren dat er naast dopaminecellen ook andere typen hersencellen worden aangemaakt door deze aanpak. Er moet nog een hoop worden uitgezocht, onder meer ook of zo’n aanpak ook werkt in menselijke hersens. Mijn grote twijfel is of een dergelijke aanpak de patiënt van zijn ziekte af helpt of dat het een methode is de ziekte tijdelijk een halt toe te roepen… En hoe zit het met die langeafstandsverbindingen van de omgeprogrammeerde cellen?
Bron: Nature