Proteasoom (afb: WikiMedia Commons)
Cellen gaan, anders dan mensen, heel zuinig met hun grondstoffen om. Eiwitten die niet meer nodig zijn of niet (meer) voldoen worden in de afvalcentrale van de cel, het proteasoom, ontleed in zijn bouwstenen (aminozuren). Die worden hergebruikt voor het aanmaken van nieuwe eiwitten. Onderzoekers van de universiteiten van Bonn en Ulm denken dat die afvalcentrale goede diensten kan bewijzen bij het onschadelijk maken van kankercellen.Cellen produceren aan de lopende ban eiwitten, de werkpaarden van levende organismen. Als eiwitten niet goed meer functioneren of niet meer nodig zijn krijgen ze een ‘afvaletiket’ opgeplakt. Alle eiwitten met zo’n etiket worden in het proteasoom in bruikbare stukken gehakt.
Al enige jaren proberen wetenschappers die afvalcentrale in te zetten tegen ziektes zoals kanker. Kankercellen hebben voor hun woekervermogen bepaalde eiwitten nodig. Als je die ‘kankereiwitten’ nu zo’n etiket zou kunnen opplakken, dan was het gedaan met de ‘imperialistische’ neigingen van kankercellen, is de redenering.
In reageerbuisjes schijnt dat al gelukt te zijn. Daarbij werden zogeheten protacs gebruikt. Dat zijn kleine moleculen met twee actieve centra die meehelpen eiwitten op te knippen (de ‘pro’ staat voor proteolyse, eiwitontleding). “Die stoffen zijn zeer lastig te synthetiseren”, zegt Michael Gütschow van het farmaceutisch centrum van de Bonner universiteit. “Wij hebben onderzocht wel synthesestrategieën de beste vooruitzichten hebben en hoe bijzonder effectieve protacs zo goed mogelijk op maat gemaakt kunnen worden.”
Het ene actieve centrum van een protac verbindt zich met een eiwit. Het andere bindt zich aan etiketteerenzymen. Beide centra in het molecuul zijn door een soort arm verbonden. Door middel van die protacs krijgen bepaalde eiwitten dan zo’n afvaletiket opgeplakt.
Moeilijke synthese
“We hebben al veel moleculen gesynthetiseerd”, zegt medeonderzoeker Christian Steinebach,”onder meer om uit te zoeken welke structuur en lengte van die arm nodig is om het eiwit zo effectief mogelijk te etiketteren.” Daarnaast verbeterden de onderzoekers de protacs ook nog op een ander punt. Elke cel heeft tientallen verschillende etiketteerenzymen, de zogeheten ubiquitineligasen. Die hebben allemaal zo hun specialiteiten. “We hebben verschillende protacs voor verschillende ligasen gemaakt en uitgeprobeerd”, zegt Jan Krönke van het academisch ziekenhuis in Ulm.
Die aldus ontwikkelde protacs hebben het gemunt op een bepaald eiwit, dat ervoor zorgt dan de kankercellen zich eindeloos (en snel) vermeerderen. Dat eiwit wordt dan in de afvalcentrale in stukken geknipt. Krönke: “In celkweken zagen we dat onze protacs inderdaad de concentratie van dat beoogde eiwit verminderden en dat de groei van de kankercellen werd afgeremd. Met die stoffen kunnen we nu belangrijke eiwitten in een tumor in detail bestuderen. ” En uiteindelijk ook om die in te zetten als kankertherapie, stel ik me zo voor. De belangstelling voor die protacs is in ieder geval groot, betonen de onderzoekers. Gütschow: “Wij hebben laten zien hoe je die stoffen kunt maken en gericht optimaliseren.”