Zhen Yan in haar lab (afb: univ. van Buffalo)
Onderzoekers van de universiteit van Buffalo (VS) ontdekten bij Alzheimermuisjes vreemde vormen in het chromatine (DNA verpakt in eiwitten) waardoor bepaalde receptoren niet (normaal) of te weinig worden aangemaakt. Door die aanmaak te herstellen kregen die Alzheimermuisjes tijdelijk hun geheugen- en geestelijke functies weer terug. Dat zegt natuurlijk nog niets over een genezend middel voor die ziekte, maar het lijkt er op dat de onderzoekers weer een klein stukje van de Alzheimersluier hebben opgelicht.
“We hebben niet alleen de epigenetische factoren vastgesteld die te maken hebben met het geheugenverlies, maar zijn ook in staat geweest die geheugenfuncties in dierproeven tijdelijk te herstellen”, zegt onderzoekster Zhen Yan. Het onderzoek werd gedaan met muisjes die genetisch zo waren aangepast dat ze een grote kans hadden last te krijgen van Alzheimer. Ook gebruikten de onderzoekers hersenmonsters van overleden Alzheimerpatiënten.
De ziekte is een resultaat van zowel erfelijke als omgevingsfactoren, die leiden tot epigenetische veranderingen (verandering van de activiteit van diverse genen). Hoe dat gebeurt is nog vrijwel duister. De veranderingen in genactiviteit gebeuren vooral in de laatste fases van het ziekteproces, waarbij patiënten hun korte geheugen kwijtraken en geestelijk aftakelen.
Glutamaatreceptoren
Volgens Yan is die geestelijke neergang vooral te wijten aan het verlies aan glutamaatreceptoren, die van belang zijn voor het leerproces en het korte geheugen. “We vonden dat tijdens die ziekte veel sectoren van de glutamaatreceptoren veranderden, waardoor de signaalfunctie verstoord werd. Dat heeft invloed op het werkgeheugen”, zegt Yan.
Dat verlies aan glutamaatreceptoren zou het resultaat zijn van een epigenetisch proces dat wordt aangeduid met repressieve histonverandering (histonen zijn de eiwitten waarin het DNA ‘verpakt’ is). Dat proces is bij Alzheimer actiever dan in gezonde hersens. Dat werd geconstateerd in zowel de hersentjes van de muizenpatiëntjes als van in het menselijk hersenweefsel van Alzheimerpatiënten.
Die histonveranderaars wijzigen de structuur van het chromatine (DNA plus histonen), waardoor de bereikbaarheid, en daarmee de activiteit, van bepaalde genen verandert. Yan: “Daardoor verminderen het aantal glutamaatreceptoren, wat leidt tot verlies van de synapsfunctie (signaaloverdracht tussen hersencellen; as) en geheugenproblemen.”
Repressieve histonverandering wordt gestuurd door bepaalde enzymen. Vandaar dat Yan denkt dat dat proces is aan te pakken. “We hebben niet alleen het verband gevonden tussen Alzheimer en de epigenetische veranderingen, maar we hebben er ook wat aan kunnen doen om de aanmaak van glutamaatreceptoren te verbeteren.”
Om dat te bereiken werden de Alzheimermuisjes drie keer per dag ingespoten met stoffen die het enzym remmen dat de histonverandering stuurt. Daardoor gingen de geestelijke vermogens en het korte geheugen van de behandelde muisjes vooruit. “We waren verbaasd zo’n drastische verandering te zien. Ook constateerden we een herstel van de glutamaatreceptoraanmaak en -functie in de voorhoofdskwab.” De verbeteringen hielden een week stand. De onderzoekers zoeken nu naar methoden daar verbeteringen in aan te brengen.
Epigenetische benadering
Hersenziektes zoals Alzheimer zijn het gevolg van mutaties in vele genen, elk met een bescheiden invloed. Een epigenetische benadering heeft het voordeel dat je bij die processen die genen niet stuk voor stuk aanpakt maar verschillende tegelijk, legt Yan uit. “Daarmee kun je een gennetwerk corrigeren, waardoor de cellen en daardoor de hersens weer normaal functioneren. We hebben bewijs geleverd dat een abnormale epigenetische sturing van de glutamaatreceptorexpressie (-aanmaak; as) en -functie een bijdrage levert aan de geestelijke aftakeling bij Alzheimer. Als veel van die ontregelde genen weer worden genormaliseerd dan zou het mogelijk moeten zijn de functies van de hersens en het gedrag te herstellen.”
Bron: Science Daily