Het Cas9-complex (blauw) ‘omarmt’ het gids-RNA (geel) en doel-DNA (rood) (afb: Bang Wong)
De genetische veranderingen die kanker veroorzaken verzwakken ook de kankercellen zlef. Ze geven onderzoekers de mogelijkheid geneesmiddelen te ontwikkelen of zoeken, die heel selectief die gemuteerde cellen te doden. Dat wordt synthetische letaliteit genoemd. Onderzoekers van de universiteit van Californië in San Diego hebben nu de plak-en-knip-techniek CRISPR/Cas9 gebruikt om die synthetischletale gencombinaties op te sporen. Ze vonden 120 nieuwe combinaties.
“Het middel olaparib werkt bij eierstokkanker volgens dat principe: het remt een gen waardoor, als ook het BRCA-gen is gemuteerd, alleen deze kankercellen worden gedood”, zegt John Paul Shen. “Het is mogelijk dat vele andere kankers ook op die wijze bestreden kunnen worden, maar we weten niet welke combinaties van genmutaties synthetisch letaal zijn.”
Om dat uit te zoeken maakten de onderzoekers gebruik van de populaire CRISPR/Cas9-methode om duizenden synthetischletale wisselwerkingen te beproeven. Het DNA werd op bepaalde plaatsen doorgesneden. Dat mankement wordt gerepareerd maar dat gebeurt niet foutloos, waardoor het gen onklaar gemaakt wordt (of kan worden).
Voor deze studie gebruikten de wetenschappers twee gids-RNA-moleculen, de moleculen die het knip-en-plak-mechanisme naar de juiste plek op het DNA moet leiden. Het eerste gids-RNA was bestemd voor een tumoronderdrukkend gen, dat normaal in kankercellen gemuteerd is. Het tweede gids-RNA was bestemd voor een gen dat door een medicijn kon worden ‘aangesproken’ (vernield).
Ze deden dat voor 73 genen met drie typen cellen: baarmoederhalskankercellen, longkankercellen en embryonale niercellen. Alles bij elkaar doorploegden ze 150 000 gencombinaties. Uiteraard maten ze ook het effect. Zo kwamen ze op die 120 nog niet eerder ontdekte synthetischletale wisselwerkingen.
“Dit soort onderzoek biedt de mogelijkheid veel te onthullen over de relaties tussen genen, zoals de bijdragen aan hetzelfde eiwitcomplex of -route”, zegt medeonderzoeker Trey Ideker. “Dat kan weer kennis opleveren over zowel de fundamenten van biologische systemen als therapieën.”
Een van de drie
Veel van de geninteracties die de onderzoekers vonden waren slechts in een van de drie onderzochte celtypen ook dodelijk. Dat betekent dat synthetischletale wisselwerkingen waarschijnlijk afwijkend zijn in verschillende kankers.
De onderzoekers willen hun methode nu verder verfijnen, waarmee ze hun kaart van wisselwerking verder kunnen uitbreiden.
Bron: Science Daily