Kabeljauw heeft een de novo-‘antivriesgen’ (afb: WikiMedia Commons)

Lang is gedacht dat nieuwe genen varianten van oude genen zijn, maar het wordt steeds duidelijker dat de natuur veel vindingrijker is dan dat. Genen kunnen ook zo maar ‘uit het niks’ ontstaan, uit stukken en brokken niet-coderend DNA.
In de diepte in de met ijs bedekte Poolzee kan de temperatuur van het water onder de nul duiken. Kabeljauw die daar leeft heeft daar geen problemen mee. Die vis produceert een eiwit dat zich aan ijsdeeltjes in het bloed bindt en voorkomt dat die groeien. Hoe de kabeljauw aan dat talent was gekomen was de onderzoekers een raadsel. Onderzoekster Helle Tessand Baalsrud van de universiteit van Oslo probeerde daar achter te komen en onderzocht het genoom van de Atlantische kabeljauw (Gadus morhua) en van enkele nauw verwante soorten om de ontwikkeling van het nieuwe gen te achterhalen. Vergeefs.
Ze vond echter verslagen van studies die suggereerden dat genen niet altijd uit bestaande genen ontstaan zoals biologen lang dachten. Sommige nieuwe genen vinden hun oorsprong in het overgrote deel van het DNA dat niet codeert voor eiwitten of andere biomoleculen. Dat zou, dacht Baalsrud, hier ook wel het geval kunnen zijn geweest.
De Atlantische kabeljauw was niet de enige die dat kunstje kende. In de afgelopen vijf jaar zijn er talloze aanwijzingen gevonden van nieuwe genen die niet zijn ontstaan door mutaties van hun voorgangers (in de wetenschap wordt dan gesproken over de nove-genen). Eigenlijk gebeurt dat vrij vaak. Sommige onderzoekers denken dat een op de tien nieuwe genen een de nove-gen is, geboren uit het ‘niets’. Dat ‘niets’ is dan het niet-coderende DNA.

Nu gaat het er om hoe je bepaalt of een gen de novo is of het resultaat van mutaties. Een andere vraag is waarom ze überhaupt ontstaan als je al zoveel genmateriaal ter beschikking hebt. Die vragen geven aan dat dit vakgebied maar juist ontgonnen is. Baalsrud: “Je hoeft niet zoveel jaren terug te gaan tot de tijd dat het ontstaan van de nove-genen (als onzin; as)werd afgewezen.”

In de jaren 70 zagen genetici de evolutie als een vrij behoudend proces. Susumu Ohno stelde in die tijd de hypothese op dat de meeste genen zich vormen door duplicatie. “Dat betekent dat niets in de evolutie de novo wordt gevormd. Elk nieuw gen moet zijn ontstaan uit een reeds bestaand gen”, schreef de Japanner destijds. Bij duplicatie moet je dan bedenken dat het gaat om fouten bij het dupliceren voor een celdeling. Een kleine mutatie kan nog geen kwaad (of goed) doen, maar een serie mutaties wel.

Troep

Zoals al vaker in dit blog opgemerkt is het overgrote deel van DNA ’troep’, althans zo werd het genoemd (feitelijk ‘junk’, Amerikaans voor troep, afval). Sommige stukken lijken op genen, maar coderen daar niet voor. Het was aanvankelijk, en eigenlijk steeds, een groot raadsel wat die ’troep’ daar deed.
Pas deze eeuw werd stukje bij beetje steeds duidelijker dat die ’troep’ wel degelijk meedeed in een cel en, onder meer, diende als bouwmateriaal voor nieuwe genen. Ook kunnen genen in de loop van de evolutie ‘zo maar’ verdwijnen, dus waarom niet het tegendeel?

Mar Albà (afb: IMIM)

In 2006 en 2007 schreef evolutiegeneticus David Begun van de universiteit van Californië in Davis de eerste artikelen over de nove-genen bij fruitvliegjes^3,4. Die genen hielden verband met de mannelijke reproductie. Even daarvoor had de Spaanse onderzoekster Mar Albà al aangetoond dat hoe jonger een gen is, in evolutionaire zin, hoe sneller het zich ontwikkelt. Dat zou volgens haar komen door de geringe ‘gepolijstheid’ daarvan en daarom meer aanpassing nodig hebben. Dat zou dan weer kunnen betekenen dat genen ook ‘uit het niets’ kunnen ontstaan. Zowel Albà als Begun ondervonden een hoop skepsis in die tijd. “Het is verbazingwekkend hoe dingen zijn veranderd”, zegt Albà.

De vraag waarom die genen ontstaan uit ‘het niets’ zou verband kunnen houden met hun functie. Volgens Begun is het moeilijk te begrijpen waarom ze ontstaan als je niet weet wat ze doen.

Eigenlijk begint het allemaal met de vraag wat is een gen of, beter, wat maakt een gen tot een gen? Meestal wordt gezegd dat een gen een stuk van DNA (of RNA is) dat codeert voor een functioneel molecuul, maar een gistgenoom heeft honderdduizenden sequenties, ORFs, die theoretisch genen zouden kunnen zijn maar dat door een of andere oorzaak niet zijn. Te kort? Te verschillend?
Toen Anne-Ruxandra Carvunis van de universiteit van Pittsburgh die zogeheten ORFs voor haar promotieonderzoek ging bekijken vermoedde ze al meteen dat ze daar niet lagen te maffen. Ze onderzocht of die ‘open genen’ (protogenen) bij gisten wellicht werden gekopieerd in RNA en vertaald tot eiwitten en dat bleek vaak het geval. Het was alleen niet duidelijk of die van enig nut waren en in voldoende hoeveelheden werden aangemaakt. Zij weet niet nog steeds niet wat een gen is, maar dat ze denkt wel te weten het uitgangsmateriaal voor de evolutie te hebben gevonden.

Michael Knopp en medeonderzoekers van de universiteit van Uppsala zijn aan het knutselen geslagen met die ‘protogenen’. Ze hebben een aantal willekeurig verzameld en die in het genoom van een Escherichia coli-bacterie ingevoegd. Het bleek dat de resulterende bacteriën ongevoeliger waren geworden voor antibiotica. Een ORF-sequentie bleek te coderen voor een peptide dat de resistentie ver48voudigde. Andere onderzoekers elders zagen dat die protogenen in het bacterie-DNA soms zorgden voor vertraging van de groei soms voor versnelling. Dan lijkt het er op dat sommige van die ‘nutteloze’ sequenties coderen voor functierijke eiwitten.

Voordelen

Het kan ook verkeerd uitpakken. Sommige van die protogenen coderen voor stofjes met nare effecten, maar het zou wel eens kunnen zijn dat die ergere dingen voorkomen, speculeren onderzoekers, waardoor ze uiteindelijk toch nuttig zijn. Volgens Albà kan de vorming van nieuwe genen uit het niet-coderend DNA ook voordelen hebben. De nove-genen vormen nieuwe eiwitten en niet licht veranderde. Dat zou ze geschikter maken voor nieuwe taken zoals het vloeibare houden van bloed voor de kabeljauw onder het poolijs.

Manyuan Long van de universiteit van Chicago onderzocht op een tropisch Chinees eiland hoe rijst zich heeft aangepast aan de plaatselijke omstandigheden. Uit zijn genetische speurtocht rolde dat de rijst in de 3,4 miljoen jaar 175 nieuwe genen uit het ‘niks’ had gekregen en acht maal zo veel door mutaties.
Dat zal wel, maar hoe weet je of een nieuw gen uit mutaties is voortgekomen of uit ’troep-DNA? Bij alle primaten zouden er maar 16 echt nieuw zijn, maar een andere studie zou hebben uitgewezen dat mensen er al 60 hebben.
Een mogelijkheid is daar de computer er op op los te laten en die te laten zoeken naar soortgelijke genen in verwante soorten. Als je die niet vindt, dan is de kans groot dat het een gen ‘uit het niets’ is.  Long loste dat probleem op door te achterhalen uit welk deel van het niet-coderende-DNA dat nieuwe gen afkomstig was, maar de evolutie duurde een tikje langer dan die paar miljoen jaar van de rijstontwikkeling. Daarmee wordt antwoord op de vraag welke nu echt nieuw zijn vrijwel onbeantwoordbaar.
Voor de ontwikkeling van nieuwe genen bij mensen lijkt dat allemaal wat makkelijker. De mens bestaat, evolutionair gezien, net pas. Yong Zhang van de Chinese academie van wetenschappen is vooral geïnteresseerd in de relatie van die de nove-genen met ziekte. Zo zou een van die nieuwe genen in hersens van Alzheimerpatiënten meer eiwitten aanmaken dan normaal  en zouden varianten daarvan te maken hebben met nicotineverslaving. Zhang: “Onze hersens maken ons tot mens. Er moet dus een genetisch middel zijn om die ontwikkeling in de hersens te bevorderen.”

We hebben nog veel te leren. Volgens Carvunis duurt het nog wel een poosje voordat we de relatie tussen de nove-genen en gezondheid doorhebben en wat die te maken hebben met het ontstaan de van de moderne mens. Hoe het ook zij. de evolutie is niet zo’n sullige beweging als lang is gedacht, maar hoe zit het eigenlijk met die ’troep’ in ons DNA? Waar komt die vandaan? Was die daar altijd al of zijn dat ‘gedegradeerde’ genen? Ik vrees dat we nog helemaal aan het begin staan van een lange. lange ontdekkingsreis.

Bron: Nature