Niet-coderend DNA is niet bepaald nutteloos

Het lijkt er op dat wat ooit troep-DNA is genoemd niet alleen geen waardeloze rommel is, maar wel degelijk effect heeft op dat deel van DNA dat wel functioneel zou zijn, de genen. Mutaties in dat wat tegenwoordig het niet-coderende deel van DNA wordt genoemd kunnen dan ook invloed hebben op de activiteit van genen en vooral de relatie met ziektes als kanker, maar hoe was een groot vraagteken. Nu schijnen onderzoekers daarover iets meer aan de weet te zijn gekomen en dan preluderen ze maar meteen op nieuwe behandelwijzen, maar dat lijkt me wat al te voorbarig.
Tot voor niet zo heel lang geleden werd DNA gezien als het draaiboek van iemands leven, maar inmiddels zijn, in ieder geval onderzoekers, wel van dat idee genezen. Onderzoekers speculeerden inmiddels over de rol van dat niet-coderende DNA bij het ontstaan van kanker, maar tot nu toe was daar nog geen bewijs van gevonden.
Daar lijkt verandering in de gekomen te zijn. De onderzoekers ‘vernauwden’ hun blik naar de plaatsen in het niet-coderende DNA waar die mutaties waren verschenen. Ze vonden dat die in het overgrote deel van de gevallen hebben geleid tot veranderingen van de genactiviteit. Dergelijke veranderingen kunnen effect hebben op het ontstaan van ziektes als kanker. Die invloed zou dus nu voor het eerst als mogelijkheid zijn aangetoond.

“Er is al een gigantisch aantal mutaties gevonden die mogelijk het risico op kanker kunnen vergroten”, zegt Alexander Gusev van het Dana-Farberkankerinstituut. “De uitdaging was om de biologie te begrijpen waardoor die variaties het kankerrisico vergroten. Ons onderzoek heeft daar een belangrijk deel van onthuld.”

Het probleem dat een groot deel van de gevonden risicomutaties niet in het coderende deel zitten maar in het niet-coderende. Zo zouden bij borstkanker meer dan driehonderd mutaties zijn gevonden die de kans om die ziekte te krijgen vergroten. Gusev: “Minder dan 10% zit in genen. De rest zit in het ‘woestijngebied’ en onbekend is hoe die het risico beïnvloeden.”
Met DNA-breed onderzoek proberen onderzoekers relaties te leggen en invloeden vast te stellen, maar dat gaat erg moeizaam. Gusev: “Het merendeel van dat onderzoek heeft geen bijbehorend gen kunnen vinden. Het merendeel van de niet-coderende mutaties heeft geen overlap met veranderingen in de genactiviteit.”

Andere route

Dus probeerden Gusev en collega’s een andere weg. In plaats er van uit te gaan dat niet-coderende mutaties mogelijk de genactiviteit beïnvloeden keken ze naar de directe omgeving van de mutatie. Had die gevolgen voor de dichtheid van het DNA in de buurt van de mutatie, de epigenetica? Gusev: “Die mutaties, was onze hypothese, hebben effect op de plaatselijke windingsdichtheid. Dan zouden we veranderingen kunnen ontdekken die je niet ziet in expressieonderzoek.” Zo’n mutatie zou te subtiel zijn voor verandering van de expressie (=activiteit) maar niet voor de directe omgeving van de mutatie, was hun redenering.
Om daar achter te komen namen ze gegevens van DNA-breed onderzoek over kankergerelateerde mutaties en epigenetische veranderingen in zeven kankers en bekeken in hoeverre die overlapten. Gusev: “We vonden dat de meeste niet-coderende mutaties geen effect hebben op de genexpressie maar wel op de plaatselijke epigenetische sturing. We hebben nu een in principe een biologische verklaring van hoe het merendeel van kankerrisicomutaties een verband hebben met kanker.”

Met dit uitgangspunt stelden de onderzoekers een databank samen van mutaties die het risico op kanker vergroten. Dat is een begin, ook voor mogelijke behandelwijzen, denken Gusev en zijn medeonderzoeker Dennis Grishin. “Als we denken dat een bepaalde transcriptiefactor bindt aan een van de kankergerelateerde mutaties, kunnen we misschien medicijnen ontwikkelen om dat eiwit aan te pakken, om te voorkomen dat mensen met die mutatie kanker krijgen.”

Bron: Science Daily