Kenneth Zaret (afb: univ. van Pennsylvania)

Op papier ziet het er allemaal simpel uit. Je neemt, bijvoorbeeld, een huidcel en programmeert die om tot, zeg, een hartcel, maar in de praktijk valt dat nog niet mee en het rendement is laag. Nu denken onderzoekers van de universiteit van Pennsylvania (VS) een benadering te hebben bedacht die meer mogelijk maakt: ontstrengel de ‘knopen’ in het DNA-molecuul zodat die onbereikbare geen in dit ‘stitgelegde’ gebied ook kunnen worden geherprogrammeerd. Dat zou de mogelijkheden uitbreiden om van een type cel een ander te maken.
Alle cellen van een organisme hebben hetzelfde DNA leren we op school. Welke functie een cel vervult (is het een hartcel of een huidcel?) wordt bepaald door het genenpatroon van actieve en niet-actieve genen (het epigenetische patroon). In principe kun je door het in- en uitschakelen van de genactiviteit de cellen veranderen. Daar zijn diverse methodes voor die hier zo nu en dan aan bod komen, maar die schijnen allemaal zo hun tekortkomingen te hebben.
“In het verleden gebruikten ook wij genactivators om cellen te herprogrammeren”, zegt onderzoeker Kenneth Zaret. “In sommige gevallen moeten we echter de hele celactiveringsmachine uit elkaar halen om belangrijke genen te kunnen herprogrammeren.”
Hij probeerde met zijn collegaonderzoekers huidcellen te veranderen in levercellen. De opbrengst met de huidige technieken is vrij bedroevend. Het doel van hun langlopende onderzoek is zieke levercellen te vervangen door verse met het DNA van de patiënt zelf.

DNA is een molecuul dat bijna 2 m lang is, dat zit opgepropt in een celkern van een paar micron (schat ik). Om die genen met activatoren te kunnen de-/activeren moet die dichte kluwen eerst ontstrengeld worden. De onderzoekers bepaalden de plaatsen van belang op het DNA door te kijken naar plekken waar het lange molecuul het dichtst vernet is. Zaret: “Je moet denken aan een vissnoer waar knopen in zijn gekomen. In die knopen maken verschillende delen van DNA makkelijker en intensiever contact met elkaar. Dat zijn de ‘superstilgelegde’ gebieden van het DNA.”

Stilgelegd

In die (super)stilgelegde delen van DNA huizen genen die niet uitgelezen kunnen (mogen) worden. De bijbehorende eiwitten hebben dan functies waar het celtype in kwestie geen behoefte aan heeft. Zaret vindt die opzet op een verzekering lijken die moet voorkomen dat een levercel ineens een hersencel wordt (of welke type van de meer dan 200 die we in ons lijf hebben ook).
De onderzoekers karakteriseerden de eiwitten die de dicht verknoopte DNA-delen ‘bouwen’. Die bleken knap ingewikkeld. “We vonden een grotere verscheidenheid aan eiwitten dan we hadden gedacht”, zegt de onderzoeker.
In een kweek van huidcellen probeerden ze gedeactiveerde genen aan te zetten om te kijken wat de effecten van de rond vijftig betrokken eiwitten waren op die knopen. Sommige van die eiwitten spelen in gemuteerde vorm ook een rol bij ziektes. Zarte: “De meeste te reprogrammeren genen bevinden zich niet in deze knopen, maar sommige belangrijke wel. Op deze manier hebben we extra methode om cellen te herprogrammeren.”

Bron: Science Daily