De ‘doorbraaktruc’ met gentetisch aangepaste T-cellen (afb: Nature)

Immuunthera-pieën met geactiveerde T-cellen lijken veelbelovend  bij de bestrijding van verschillende kankersoorten, maar hersenkanker hoort daar niet bij. Dat heeft te maken met de hersen-/bloedbarrière, die het brein beschermt tegen vreemde indringers, ook de eigen afweercellen. Bij hersenontsteking blijken T-cellen wel die barrière te kunnen doorbreken. Onderzoekers ‘kopieerden’ die gevaarlijke truc om de T-cellen de hersens in te loodsen om een (menselijk) glioblastoom bij muisjes te bestrijden. Dat bleek effectief.

Hersenontsteking ontstaat, onder meer, wanneer T-cellen de hersen-/bloedbarrière weten te doordringen. Daarvoor zijn geactiveerde T-cellen nodig die zich binden aan endotheelcellen (bloedvatwandcellen). Daartoe bindt een molecuul op de T-cel zich ‘lijm’moleculen op de endotheelcellen met aanduidingen als ALCAM, ICAM-1 en VCAM-1 (AM staat voor adhesiemolecuul). Deze moleculen komen vaker op die endotheelcellen voor bij hersenontsteking.
ALCAM bindt zich aan het membraanmolecuul CD6 op de T-cel, waardoor ook bindingen ontstaan met ICAM-1 en VCAM-1 (zie plaatje). Als die binding sterk genoeg is komt er ruimte tussen de endotheelcellen en kan de T-cel door de bloedvatwand de hersens in. Ik begrijp, want een leek op alle terreinen, dat dat niet best is. Toch hebben onderzoekers het aangedurfd om die truc te gebruiken om hersenkanker te bestrijden met behulp van genetisch aangepaste T-cellen.
Heba Samaha, onder meer, verbonden aan het kinderziekenhuis in Houston, en haar collega’s ontdekten dat endotheelcellen meer dan normaal ALCAM aanmaken bij glioblastoom, een hersenkanker. Ze redeneerden als ze nu T-cellen konden maken die sterker dan normaal aan ALCAM zouden binden dan zouden de bloedvatwandcellen wellicht ook ‘open’ kunnen gaan.
Daartoe maakte ze een ligand, dat lijkt op CD6. Dat noemden ze HS-CD6. Inderdaad bleken de endotheelcellen door die sterke ALCAM-binding te ‘ontsluiten’. De onderzoekers onderzochten ook welke cascade aan activiteiten de binding aan ALCAM uitlokte, waarbij, onder meer, een eiwit wordt geactiveerd waardoor de T-cel wat makkelijker tussen de endotheelcellen door kan glippen.

De volgende stap was ervoor te zorgen dat de T-cellen, eenmaal in de hersens, ook daadwerkelijk de kankercellen zouden aanvallen. De onderzoekers zorgden er door genetische aanpassing voor dat de T-cellen een antigeenreceptor aanmaakten, die bindt aan een receptor op de kankercel, HER2. Die zouden alleen glioblastoomcellen aanmaken.

Muisjes

Vervolgens zadelden ze muisjes met menselijke hersenkankercellen op en probeerden vervolgens de doorbraaktruc met de genetisch aangepaste T-cellen, die HS-CD6 en HER2-antigeenreceptoren aanmaakten. Het bleek een effectieve ingreep waarbij alle kankercellen bij de meeste muisjes verdwenen. T-cellen met alleen een antigeenreceptor drongen niet de tumor binnen.

Dat klinkt hoopvol, maar er zullen nog wel wat hobbels geslecht moeten worden vooraleer deze behandeling geschikt is voor klinisch gebruik bij mensen (als het al ook zo ver komt). Zo zijn er meer cellen die ALCAM aanmaken, onder meer beenmergcellen. Uiteraard zal moeten worden uitgezocht of dat roet in het eten kan gooien. Ook zal moeten worden uitgezocht of die in de hersens losgelaten T-cellen, die daar normaal niks te zoeken hebben, geen bijkomende schade aanrichten.
Het feit dat de muisjes de ingreep lang overleefden (in muizentermen) geeft hoop, maar de onderzoekers hebben niet gekeken of de T-cellen die op HER2 gericht waren ook later nog actief bleven en of ze ook andere niet-kankercellen hadden aangevallen. Ook is het afweersysteem van muisjes geen kopie van dat van een mens. Afijn, er is nog volop werk aan de winkel.

Bron: Nature