De aanmaak van bepaalde eiwitten in uitgebluste cellen (SASP) en de schade die ze veroorzaken is verschillend, afhankelijk van de fase van de uitgebluste cel (afb: Nature)

Er zijn stukken in het DNA, retrotransposons oftewel springende genen, die zichzelf kunnen kopiëren en zich elders in het genoom kunnen vestigen. Dat zou schadelijk zijn. Het lijkt er nu op dat door het afremmen van dat proces je gezond ouder kunt worden. Bij muisjes werkte dat tenminste. Of je daarmee ook het eeuwige leven verkrijgt is voorlopig nog niet duidelijk (en ook hoogst onwaarschijnlijk). Een hiv-medicijn zou als remmer kunnen optreden.

Oudere en ziekelijke weefsels bevatten vaak uitgebluste cellen die gestopt zijn zich te delen maar niet doodgaan. Die cellen scheiden een reeks eiwitten uit, tezamen aangeduid met de Engelse afko SASP, die, onder meer, ontstekingen kunnen veroorzaken, andere eiwitten afbreken en de weefselfunctie aantasten. SASP is dan ook een aangrijpingspunt ter bestrijding van ouderdomsziektes.
De samenstelling van SASP varieert, ook tijdens het bestaan van de uitgebluste cel. Het was niet helder hoe dat proces in elkaar steekt. Nu hebben Marco de Cecco van de Brownuniversiteit en medeonderzoekers ontdekt dat in de late fase van SASP slapende delen van het DNA worden geactiveerd: de al genoemde retrotransposons oftewel springende genen.
Als er van die DNA-sequenties een ‘afschrift’ (in de vorm van boodschapper-RNA) dan kan het gebeuren dat er een zogeheten omgekeerde transcriptie plaatsvindt waarbij een identiek stuk DNA wordt aangemaakt. Dat stuk DNA nestelt zich dan ergens anders Uitgebluste cellen blijken springende genen actief te worden. Het deactiveren daarvan zou ouderdomsziekten kunnen voorkomen. Bij muisjes dan.in het genoom (vandaar dat springende). Hoewel van het menselijk genoom 42% bestaat uit retrotransposons zijn de meeste gemuteerd waardoor ze functioneel inactief zijn (een deel van de DNA-’troep’).
De transcripte van retrotransposons die nog functioneel kunnen zijn door allerlei regelsystemen. Die springende genen kunnen mutaties veroorzaken en/of instabiliteit van het genoom die wellicht tot kanker leidt. Die onnutte (?) stukken DNA kunnen echter bij het ouder worden weer actief worden, is het idee.

LINE-1

De Cecco c.s. vonden dat vooral een reeks retrotransposons erg actief was in senescente cellen: LINE-1. Dat gebeurde zestien weken nadat de cellen waren gestopt met delen, volgens de onderzoekers de late fase van het (uitblussings)proces. Normaal wordt de activiteit van LINE-1-elementen in toom gehouden door transcriptieonderdrukker RB1 (hoge expressie) en transcriptieactivator FOXA1 (lage expressie). In de late fase van het uitblussingsproces kloppen die expressies (en dus ook de aantallen eiwitmoleculen die die remming moeten sturen) niet meer.

In die late fase bevat de SASP-afscheiding twee ontstekingseiwitten: interferon-α en interferon-β. Die eiwitten vormen een onderdeel van een oud antivirusmechanisme (cGAS-STING), dat wordt geactiveerd door aanwezigheid van DNA in het cytoplasma (celvloeistof), dus buiten de celkern). Als daar viraal DNA aanwezig is, dan wordt de aanmaak van interferonen en andere eiwitten gestimuleerd die er gezamenlijk voor zorgen dat de cel sterft (apoptose genaamd), waardoor de besmetting zich niet verspreidt.
Dat cGAS–STING-mechanisme is eerder in verband gebracht met uitblussing. Het DNA in het cytoplasma zou zich ophopen doordat uitgebluste cellen erg weinig TREX1 aanmaken, de DNA-opruimer. Waar dat DNA dan weer vandaan kwam in het cytoplasma van die uitgebluste cellen was onduidelijk.
Retrotransposons schijnen afkomstig te zijn van virussen en daardoor kunnen ze ook cGAS-STING inschakelen. De Cecco en medeonderzoekers toonden aan dat dat DNA afkomstig was van LINE-1-elementen dat niet door TREX1 kon worden opgeruimd. Als de onderzoekers de transcriptie van LINE-1 blokkeerden, dan bleef de interferonreactie uit. Dat gebeurde niet als de cel nog maar net uitgeblust was. Het lijkt er op dat die interferonreactie nodig is om SASP op de lange duur te handhaven.

Praktijk

Bij ouder wordende muisjes zagen de onderzoekers dat de transcriptie van retrotransposons voorkomt in de late fase van SASP. Door met lamivudine, onder meer gebruikt bij hiv-patiënten, die transcriptie bij muisjes van 26 tot 28 maanden (oud voor een muis) te blokkeren, bleek dat de diertjes geen ouderdomskwalen kregen. Overigens denken de onderzoekers dat de reactivering van LINE-1 niet de oorzaak maar het gevolg is van uitblussing.

Uitgebluste cellen zijn, ook bij ouderen, een zeldzaamheid. Toch denken de onderzoekers dat het verwijderen van die cellen en hun SASP ouderdomsziektes voorkomt. Momenteel wordt er veel aandacht besteed aan het verwijderen of weer ’tot leven’ brengen van uitgebluste cellen (resp. de senolytische en senomorfe benadering genoemd). De eerste weg schijnt goed te werken door het antiapoptose-eiwit Bcl te remmen. Lamivudine zou de tweede weg zijn.
Het nadeel van de senomorfe route is dat je het medicijn steeds weer moet toedienen om SASP te onderdrukken. Lamivudine lijkt wat dat betreft geschikt omdat dat medicijn weinig ernstige bijwerkingen kent bij langdurig gebruik (zoals bij hiv-besmetting). Vooralsnog zijn er geen bewijzen dat lamivudine de mensen langer gezond houdt of dat het de activiteit van retrotransposons onderdrukt.

Mogelijk risico is weer wel dat die senomorfe aanpak kanker veroorzaakt. Uitblussing (senescentie) zou een manier kunnen zijn om de verspreiding van zieke en beschadigde cellen te voorkomen en daarmee een tumoronderdrukkend effect kunnen hebben. De Cecco en medewerkers maakten uit proeven met celkweken op dat lamivudine geen invloed heeft op de celcyclus. Of dat kanker voorkomt kunnen ze nog niet zeggen. Dat moet verder onderzoek uitwijzen.

Bron: Nature