Mitochondriën
Onderzoeksters onder leiding van Aleksandra Trifunovic van de universiteit van Keulen hebben ontdekt dat cellen in weefsels met een hoge energiebehoefte anders reageren dan normaal op slecht functionerende mitochondriën, ‘energiecentrales’ van de cel. In plaats van die uit te schakelen, passen de cellen hun stofwisseling aan als reactie op de stresssignalen en produceren ze een specifiek molecuul, D-2HG, dat de functies van de celkern verandert.
Mitochondriën zijn gespecialiseerde celcomponenten die primair verantwoordelijk zijn voor de energieproductie, maar ook een sleutelrol spelen in hoe cellen reageren op en zich aanpassen aan stress. Wanneer mitochondriën niet meer functioneren, vooral in weefsels met een hoge energiebehoefte zoals bruin vetweefsel, moet het hele organisme zich aanpassen.
Met behulp van proeven met muisjes met een gebrekkige mitochondriële kwaliteitscontrole ontdekten de onderzoeksters dat bruine vetcellen reageren op mitochondriële disfunctie met een ‘slimme’ metabolische reactie. In plaats van die uit te schakelen, worden belangrijke enzymen herschikt om de metaboliet D-2HG te produceren.
D-2HG, die eerder in verband werd gebracht met de progressie van bepaalde vormen van kanker, bevordert de aanpassing aan mitochondriale disfunctie in deze context. Het verandert de structuur van de DNA-verpakking in de celkern, reguleert welke genen worden geactiveerd en beïnvloedt zelfs de stabiliteit van de celkern. Deze reactie helpt het weefsel de stress te overleven, maar verandert ook de identiteit en structuur ervan.
“Het is verbazingwekkend dat D-2HG, dat normaal gesproken als schadelijk wordt beschouwd, in bepaalde situaties een aanpassende functie kan hebben”, stelt hoofdauteur Harshita Kaul. “We beginnen nog maar net te begrijpen hoe mitochondriën, onder druk, signalen naar de rest van de cel sturen.”
Bruin vetweefsel
De odnerzoeksters bestudeerden ook een van de minder bekende aspecten van mitochondriën: hoe die bijdragen aan het behoud van een gezonde functie van bruin vetweefsel. Bruin vetweefsel is het type vet dat warmte genereert door energie te verbranden en zo bijdraagt aan de regulering van de lichaamstemperatuur en de stofwisseling.
Wanneer mitochondriën niet goed functioneren, komt dit weefsel in een minder actieve toestand terecht, waardoor het lijkt op normaal wit vet. Dit proces wordt ‘verwitting’ genoemd. Verhoogde D-2HG-niveaus blijken dan de verbleking van bruin vetweefsel te versterken, een teken van een veranderde celfunctionaliteit.
Trifunovic: “Deze metabole herschikking lijkt parallel te lopen aan een breder stressreactiemechanisme dat we de mitochondriale geïntegreerde stressreactie noemen. Wat we echter ontdekten, gaat verder dan klassieke stresssignalering. De productie van D-2HG overbrugt mitochondriale disfunctie en de structuurverandering van de kern. Dat is een onverwachte vorm van interactie die ons begrip van adaptatie in metabolisch actieve weefsels radicaal verandert.”
Deze bevindingen suggereren dat de kernstabiliteit kan dienen als een markeerder voor mitochondriale signalering, metabole stress en cellulaire toestand. Dit zou de basis kunnen vormen voor nieuwe diagnostische methoden, met name voor metabole ziekten en leeftijdsgebonden aandoeningen.
De wetenschapsters proberen nu te bepalen of deze signaalroute vergelijkbaar actief is in andere weefsels, zoals het hart en de hersenen, en hoe deze therapeutisch kan worden gebruikt.