Hoe cellen zich gedragen heeft alles te maken met welke genen in welke mate actief zijn. Door aan de ‘knoppen’ te draaien die de genexpressie sturen kun je een cel (her)programmeren. Onderzoekers in de VS rond Wilson Wong zouden nu een vereenvoudigde methode gevonden hebben om met behulp van knip-en-plak-enzymen (recombinases) zoogdiercellen snel en efficiënt om te zetten in wat synbiologen ‘genschakelingen’ of ‘gencircuits’ noemen. De analogie met elektronica is niet toevallig.
“Hoe kunnen we cellen vragen bepaalde ‘beslissingen’ te nemen en als we dat weten hoe kunnen we dan een bepaalde strategie ontwikkelen om een cel de ‘beslissing’ te laten nemen die ons voor ogen staat. Dat is iets waar synthetisch biologen achter willen komen”, zegt Wong. “Met die genschakelingen hebben we een hele andere benadering gekozen. Daarmee bieden we onderzoekers een platform om zich te richten op bepaalde celtypes, die ze verschillende soorten ‘berekeningen’ kunnen laten doen. Dat is nuttig voor het ontwikkelen van nieuwe methodes om weefsels te ontwikkelen, voor stamcelonderzoek en voor het stellen van diagnoses, om maar een paar toepassingen te noemen.”
Het is niet moeilijk te bedenken dat het idee van genschakelingen zijn oorsprong vond in de elektronica. Daarbij worden transcriptiefactoren gebruikt om genen te activeren, dat wil zeggen dat ze actief coderen voor een bijbehorend eiwit. Dat schijnt nogal moeizaam te zijn, omdat met de huidige kennis het moeilijk is te voorspellen hoe een nieuw stuk DNA zich ‘gedraagt’. Zoogdiercellen zijn dan nog weer wat lastiger dan eenvoudige bacteriecellen om mee te werken, waardoor de ‘elektronische aanpak’ op zijn best nogal bewerkelijk is en op zijn slechts ronduit onbetrouwbaar.
Wong en zijn medeonderzoekers gebruiken DNA-recombinases. Dat zijn eiwitten (enzymen) die stukjes DNA bewerken (knippen en plakken). Die zouden een betere beheersing van de manipulatie van het genoom, en daarmee het ‘celgedrag’, mogelijk maken. Ze maakten een soort gereedschapskist die ze BLADE (mes) noemen: Booleaanse logica en rekenkunde door DNA-uitsneden. De naam refereert aan de informatica. De cellen worden in die terminologie dan ook ‘geprogrammeerd’. Het, hopelijk gewenste, celgedrag is dan de bewerking die de ‘rekeneenheid’, de cel, uitvoert. Met BLADE kunnen onderzoekers verschillende signalen gebruiken, de invoer, om een bepaalde uitvoer, het celgedrag, te bewerkstelligen. Een cel is overigens wel veel meer dan een simpele bit (nul/een).
“Het idee was om een eenvoudig en flexibel systeem te bouwen dat kan worden aangepast om een bepaald resultaat te bereiken met een eenvoudig ontwerp in plaats van elke keer weer iets opnieuw te moeten ontwerpen”, zegt medeonderzoeker Benjamin Weinberg. “In wezen kun je met BLADE elke combinatie van berekeningen krijgen die je hebben wilt in zoogdiercellen. We hebben willen laten zien dat met BLADE je de schakeling kunt maken die het gedrag vertoont waar je naar zocht.”

100 genschakelingen

De onderzoekers hebben ruim honderd voorbeelden van genschakelingen gebouwd met behulp van hun ‘gereedschapskist’. Daarbij zijn ze, stellen ze zelf, niet weggelopen voor complexiteit. Geheel in lijn met de computeranalogon hebben ze menselijke cellen ook zo ‘geprogrammeerd’ dat die konden optellen en aftrekken. Die opzetjes zijn ook voor andere onderzoekers toegankelijk gemaakt.
Weinberg wil de methode verfijnen en onderbrengen in een soort ‘computerprogramma’, om de ‘gereedschapskist’ nog eenvoudiger in het gebruik te maken. Wong denkt aan toepassingen in de diagnostiek. Hij stelt dat voor de komst van BLADE een van de gemaakte schakelingen al jaren werk zou hebben gekost om het te krijgen zoals je het hebben wou. “Ik doe al vijftien jaar synbiologisch onderzoek, maar ik heb nog nooit zulke ingewikkelde schakelingen gezien die meteen de eerste keer werkten als die we met dit platform hebben gemaakt. We hopen dat andere onderzoekers dat ook zullen gebruiken en zijn benieuwd naar de resultaten.”

Bron: Science Daily