Corpus striatum van een mens (afb: WikiMedia Commons)

Onderzoeksters van Stanford zagen dat het afremmen van een overactief enzym, LRRK2, verloren ‘celantennes’ in belangrijke hersencellen weer herstelde, waardoor vitale dopaminecommunicatie en neuroprotectieve signalen werden hersteld in muisjes met een ziekte die lijkt op Parkinson. Na drie maanden behandeling met het LRRK2-blokkerende medicijn MLi-2, kwamen beschadigde circuits weer tot leven en ontstonden er tekenen van herstel. Dit zou kunnen betekenen dat tijdige behandeling de ziekteprogressie niet alleen kan stoppen, maar ook kan omkeren en mogelijk ook andere vormen van de ziekte van Parkinson kan helpen genezen.
Een krachtige LRRK2-remmer herstelde primaire trilhaartjes, herstelde de dopaminesignalering en verdubbelde de dichtheid van zenuwuiteinden bij muizen met Parkinson-mutaties, wat suggereert dat enzymblokkerende therapie de ziekte kan vertragen of zelfs omkeren. Die dopaminecellen zouden zo van een wisse dood gered kunnen worden, althans bij muisjes gebeurde dat. Dat wil nog niet automatische zeggen dat dat ook bij mensen gebeurt.

De genetische mutatie van Parkinson die de muisjes hadden zorgt ervoor dat het LRRK2-gen (leucine-rich repeat kinase 2) overactief wordt. Te veel activiteit van het LRRK2-enzym verandert de structuur van hersencellen op een manier die de cruciale communicatie verstoort tussen hersencellen die de neurotransmitter dopamine (dopaminecellen) aanmaken en cellen in het corpus striatum, een gebied diep in de hersenen dat deel uitmaakt van het dopaminesysteem en betrokken is bij beweging, motivatie en besluitvorming.
“De bevindingen van deze studie suggereren dat het remmen van het LRRK2-enzym de progressie van symptomen zou kunnen stabiliseren als patiënten vroeg genoeg kunnen worden geïdentificeerd”, stelt hoogleraar biochemie Suzanne Pfeffer. De onderzoeksters konden het overactieve LRRK2 afremmen met behulp van een MLi-2 LRRK2-kinaseremmer. MLi-2 bindt zich aan het enzym en vermindert daarmee de activiteit.

Volgens Pfeffer kunnen meer genetische mutaties leiden tot een ​​overactief LRRK2-enzym. Daarmee zou deze behandeling mogelijk ook kunnen helpen bij andere vormen van de ziekte van Parkinson of zelfs andere hersenziektes.

25%

Ongeveer 25% van de gevallen van de ziekte van Parkinson wordt veroorzaakt door genetische mutaties en de enkele genetische mutatie die het LRRK2-enzym te actief maakt, is een van de meest voorkomende. Een overactief LRRK2-enzym zorgt ervoor dat cellen hun primaire trilhaartjes verliezen, een cellulair aanhangsel dat als een soort antenne fungeert en chemische berichten doorgeeft. Een cel die die ‘antennes’ kwijt is, is als een mobiele telefoon wanneer het netwerk uitvalt: er komen geen berichten binnen en er worden geen berichten verzonden.
In een gezonde hersenen worden veel berichten heen en weer gestuurd tussen dopamineneuronen in een hersengebied genaamd de substantia nigra (zwarte kern) en de corpus striatum. Deze celcommunicatie verloopt via de axonen van dopamineneuronen, buisvormige uitlopers die uit het cellichaam komen, helemaal tot aan het striatum reiken om te communiceren met neuronen en gliacellen, cellen die de neuronale functie ondersteunen.

Een belangrijke communicatie die wordt verstoord door te veel activiteit van het LRRK2-enzym, vindt plaats wanneer dopamineneuronen onder stress staan ​​en een alarmsignaal in het striatum afgeven (hedgehog genoemd). In een gezonde hersenen zorgt dat ervoor dat bepaalde neuronen en astrocyten, een soort afweercellen, in het striatum eiwitten produceren die neuroprotectieve factoren worden genoemd.
Zoals hun naam al doet vermoeden, helpen deze eiwitten andere cellen te beschermen tegen afsterven. Wanneer er te veel activiteit van het LRRK2-enzym is, verliezen veel striatale cellen hun primaire trilhaartjes en daarmee hun vermogen om signalen van dopamineneuronen te ontvangen. Deze verstoring van de signalering betekent dat de benodigde neuroprotectieve factoren niet worden aangemaakt.
Pfeffer: “Veel processen die cellen nodig hebben om te overleven, worden gereguleerd door cilia (die trilhaartjes; as) die signalen uitzenden en ontvangen. De cellen in het striatum die neuroprotectieve factoren afscheiden als reactie op hedgehog-signalen, hebben ook hedgehog nodig om te overleven. We denken dat cellen die hun cilia hebben verloren, ook op weg zijn naar de dood, omdat ze die nodig hebben om signalen te ontvangen die ze in leven houden.”

Testen MLi-2

Het doel van de studie was om te testen of de MLi-2 LRRK2-kinaseremmer de effecten van te veel LRRK2-enzymactiviteit omkeerde. Omdat de neuronen en gliacellen die in deze studie werden onderzocht volledig volgroeid waren en zich niet meer vermenigvuldigden door celdeling, waren de onderzoeksters aanvankelijk onzeker of de trilhaartjes konden hergroeien.
Werkend met muizen met de genetische mutatie die overactieve LRRK2 en symptomen veroorzaakt die passen bij de vroege ziekte van Parkinson, hadden de wetenschapsters eerst de muisjes twee weken lang de remmer toegediend. Er werden geen veranderingen waargenomen in de hersenstructuur, signalering of de levensvatbaarheid van de dopamineneuronen.
Recente bevindingen over neuronen die betrokken zijn bij de regulering van circadiaanritmes, oftewel slaap-waakcycli, inspireerden de onderzoeksters om het opnieuw te proberen. De primaire cilia in die cellen – die ook niet meer deelden – groeiden en krompen elke twaalf uur. “De bevindingen dat andere niet-delende cellen cilia aanmaken, deden ons beseffen dat het theoretisch mogelijk was dat de remmer werkte,” aldus Pfeffer. Dus besloten ze te kijken wat er gebeurde nadat muizen met een overactief LRRK2-enzym de remmer gedurende langere tijd hadden ingenomen. De resultaten waren volgens Pfeffer verbluffend.

Herstel

Na drie maanden de remmer te hebben ingenomen, was het percentage striatale neuronen en gliacellen dat normaal gesproken werd beïnvloed door het overactieve LRRK2-enzym en de primaire cilia bij muizen met de genetische mutatie niet te onderscheiden van dat bij muizen zonder de genetische mutatie. Door toediening van MLi-2 herstelde de toename van primaire trilhaartjes, de communicatie tussen dopamineneuronen en met het striatum.

De neuronen en gliacellen in het striatum scheidden opnieuw neuroprotectieve factoren af ​​als reactie op hedgehog-signalen van dopamineneuronen in dezelfde hoeveelheden als de hersenen van muizen zonder de genetische mutatie. De hedgehog-signalering van dopamineneuronen nam af, wat erop duidde dat de diertjes minder stress ondervonden.
Bovendien verdubbelden de indicatoren voor de dichtheid van dopamine-zenuwuiteinden in het striatum, wat wijst op een aanvankelijk herstel van neuronen die aan het afsterven waren. “Deze bevindingen suggereren dat het mogelijk is om de toestand van patiënten met de ziekte van Parkinson te verbeteren, niet alleen te stabiliseren,” stelt Pfeffer.

De volgende stap voor het onderzoeksteam is om te testen of andere vormen van de ziekte van Parkinson die niet geassocieerd zijn met de LRRK2-genmutatie, baat zouden kunnen hebben bij dit type behandeling.
Pfeffer: “Er lopen verschillende klinische studies naar LRRK2-remmers en we hopen dat deze bevindingen bij muizen ook in de toekomst voor patiënten zullen gelden.”

Bron: Science Daily