Het RASER-proces in beeld gebracht met rechtsonder de resultaten (afb: Standford, Linlab)
Synthetische kankercellen die zijn ontworpen om overactieve biologische routes te detecteren schijnen kankercellen te kunnen doden en gezonde cellen te sparen, zo beweren onderzoekers van de Standforduniversiteit in Californië.
Het proces, dat de onderzoekers RASER hebben gedoopt, maakt gebruik van twee, kunstmatige eiwitten: het ene wordt geactiveerd door het ‘altijd-aan-groeisignaal’ dat kenmerkend is voor kankercellen, het tweede vertoont een door de onderzoekers beoogde reactie, bijvoorbeeld de beinvloeding van de activiteit van bepaalde genen in de cel die leiden tot de celdood. Hoewel RASER alleen is uitgeprobeerd op gekweekte cellen, denken de onderzoekers dat de aanpak kan leiden tot een nieuwe vorm van kankerrbehandeling, waarbij kunstmatige eiwitten resulteren in een alleen op de kankercellen gerichte aanval (leidend tot de celdood ervan).
“We herinrichten de kankercellen om een vooraf gekozen resultaat te bereiken”, zegt onderzoeker Michael Lin. “We zijn altijd op zoek geweest naar een manier om kankercellen te doden maar niet de gezonde cellen. Kankercellen ontstaan door verkeerde signalen die leiden tot woekering, dus hebben we die verkeerde signalen gebruikt om ietst goeds te verrichten.”
Veel kankers zijn afhankelijk van reeksen signalen van receptoren op het celmembraan. Deze opeenvolging van signalen, de signaalroute, worden door gezonde cellen gebruikt om te groeien in reactie op stimuli van buiten. Die receptoren muteren vaak of worden overactief waardoor die altijd ‘aan staat’. Daardoor blijft de cel groeien.
De onderzoekers concentreerden zich op twee receptoren: EGFR en HER2 genaamd, leden van de receptorfamilie ErbB (vaak de drijvende kracht achter hersen-, long- en borstkanker).
Veel gewone kankermedicijnen, zoals Herceptin oftewel rastuzumab (bij borstkanker), blokkeren die signaalroutes die wordt aangezwengeld door de receptor. Het probleem is dat die geen onderscheid maken tussen gezonde en kankercellen. Lin: “Ons middel ziet het verschil. We hadden een betere strategie nodig, maar tot voor kort wisten we niet hoe die te verwezenlijken.”
Synthetisch eiwitten
De onderzoekers ontwierpen kunstmatige eiwitten die bestonden uit twee natuurlijke eiwitten. Een van die twee bindt aan de immer of overactieve ErbB-receptor en het andere eiwitonderdeel knipt bij een specifieke aminozuurvolgorde (eiwitten zijn opgebouwd uit reeksen van (maximaal) twintig aminozuren). Vervolgens ontwikkelden ze een tweede kunstmatig eiwit dat bindt aan de binnenkant van het celmembraan en een, aanpasbare, ‘lading’ bevat die een vooropgezette taak kan verrichten. Als eiwit 1 bindt aan de receptor wordt die ‘lading’ gelost in de cel.
“Als de receptor altijd ‘aan’ staat dan hoopt de lading zich mettertijd op”, zegt medeonderzoeker Hokyung Chung. “Uiteindelijk is er genoeg om effect te hebben op de cel. Zo heeft dit systeem alleen effect op kankercellen en we kunnen het ‘altijd-aan-signaal’ van de receptor omzetten in een actie naar keuze.” Na wat schaven en schuren bleek het systeem heel specifiek bij kankercellen te werken die afhankelijk zijn van de activiteiten van ErbB-receptoren.
Met hun eerste proef met RASER kozen ze voor een voor de cel dodelijke ‘lading’. De onderzoekers vergeleken hun aanpak met twee methodes voor de behandeling van metastatische borskanker (chemo en een middel dat ErbB-receptoren blokkeert) bij verschillende celkweken: borst- en longkankercellen met overactieve ErbB-receptoren, borstkankercellen met normaal werkende ErbB-receptoren en gezonde borst- en longcellen.
Chemo (carboplatine en paclitaxel) doodde alle cellen. Het effect van de ErbB-routeremmer varieerde, maar hield geen verband met de receptoractiviteit. Je raadt het al: alleen RASER gaf het beoogde effect: cellen met normale ErbB-activiteit werden gespaard (dus ook die kankercellen).
Er schijnt nog veel werk aan de winkel te zijn om het effect van RASER op menselijke tumoren te onderzoeken. Lin: “We hebben nu zoveel meer informatie over de genomie en signalering in kankercellen en hoe die wisselwerken met het afweersysteem. Uiteindelijk hebben we die kennis gecombineerd met synthetische biologie om een manier te vinden dat probleem aan te pakken. RASER is zowel aanpasbaar als algemeen en voor de eerste keer zijn we in staat om alleen kankercellen aan te pakken en gezonde cellen te sparen.”
Bron: Science Daily