In normale pluripotente cellen (boven) wordt veel TRF1 aangemaakt. Het Polycombcomplex (PRC2, bestaand uit EDD, EZH2 en Suz12) is zwak gebonden aan het genoom en zijn de pluripotente genen actief. Als het TRF1-gen wordt uitgeschakeld (onder) verhoogt de aanmaak van TERRA’s en verandert de genexpressie. K27me3 is een epigentisch kenmerk.(afb: CNIO)

Sinds in 2006 de Japanse onderzoeker Sjinja Yamanaka demonstreerde dat je uit gewone rijpe cellen weer (pluripotente) stamcellen kunt maken is dat in bijna elk genetisch lab gesneden koek maar hoe dat nou precies zit met die gefabriceerde stamcellen is nog steeds vrij duister. Welke genetische en andere signalen zorgen voor die omprogrammering. Onderzoeksters van het Spaanse kankerinstituut rond Maria Blasco denken dat telomeren, die ‘onnutte’ uitlopers van chromosomen daar een rol in spelen.
Daarmee is niet het fenomeen pluripotentie ontrafelt, maar wel het mechanisme dat de verandering volgt van gespecialiseerde cel naar veelkunner. Het blijkt dat een eiwit dat alleen aanwezig is bij de uiteinden van chromosomen een effect hebt op het genoom. Dit wat de onderzoekers ‘vlindereffect’ noemen (waarschijnlijk naar de vlinderslag in het Amazonegebied die een orkaan in Oost-Azië zou kunnen uithalen) is wezenlijk voor het ontstaan van pluripotentie en het handhaven daarvan. denken ze.
Het DNA van de telomeren codeert voor de aanmaak van lange RNA-moleculen, zogeheten TERRA’s. Die TERRA’s zouden samen met Polycomb-eiwitten zorgen voor die pluripotentie van cellen. Die Polycomb-eiwitten bepalen op hun beurt tot welke cellen de stamcellen in een embryo zich ontwikkelen. Voor de aanmaak van TERRA’s fungeert het eiwit TRF1 als aan/uitknop. TRF1 is een onderdeel van het eiwitcomplex shelterine dat de telomeren beschermt tegen ‘afkalving’ (hoe ouder iemand is hoe korter zijnhaar telomeren)

Het herprogrammeren van, bijvoorbeeld, een huidcel naar een pluripotente stamcel werkt niet als het TRF1-gen wordt uitgeschakeld. Tijdens de herprogrammering is, zo bleek, dat eiwit een van de actiefste. De onderzoekers vroegen zich af hoe het komt dat een eiwit dat alleen actief is in de telomeren zo actief is bij de herprogrammering. Hoe vielen TRF1 en (het ontstaan van) pluripotentie te rijmen?

Genexpressie

De onderzoekers besloten te gaan kijken naar de genexpressie (welke genen zijn actief en welke niet) als het TRF1-gen werd uitgeschakeld. Dat is net zoiets als een groot sleepnet in zee gooien en kijken wat je vangt. Blasco en de haren zagen dat dat een groot effect had op genen: “Een groot maar goed georganiseerd effect.”

De expressie van veel genen werd veranderd. Meer dan 80% daarvan was direct gerelateerd aan pluripotentie. Polycomb-eiwitten waren bij vele van die genen de expressieregelaars, maar nog steeds begrepen de onderzoekers die relatie niet. Vorig jaar ontdekten de onderzoekers de rol van de TERRA’s. Die worden aangemaakt in de telomeren en communiceren met de Polycomb-eiwitten en samen bouwen ze de telomeren.
Blasco en de haren bekeken ook nog de wisselwerking tussen de TERRA’s en het hele genoom. Er bleek een verband te bestaan tussen de genen die Polycomb reguleerde en die waar TERRA’ zich mee bezighielden. Dus vormen de TERRA’s de verbinding tussen TRF1 en de pluripotentie, concludeerden de onderzoekers. TRF1 heeft een vlindereffect op de transcriptie van pluripotente cellen door het epigenetisch landschap te veranderen door een nieuw (ontdekt) mechanisme met door TERRA veroorzaakte veranderingen samen met Polycomb, zeggen de onderzoekers dan. En daarbij is de rol van TRF1 wezenlijk.

Bron: psych.org