De hOGG1-schaar (afb: JACS)

Het is en blijft een prachtig systeem, die hele genetische mikmak, met zijn al zijn subtiele en vernuftige regelmechanismes. Vernuftig is natuurlijk niet het goede woord, want daar komt opzet bij kijken, maar toch. Een van die prachtige subsystemen in de genetische machinerie is de DNA-reparatie. Er gaat wel eens wat mis, vooral bij celdeling, en dan worden die foutjes meestal hersteld. Onderzoekers van de Ludwig-Maximilian-universiteit in München denken nu, op basis van kwantummechanische computersimulaties, te weten hoe dat systeem werkt, heel anders dan tot nu toe gedacht is. Eerst wordt het ‘geraamte’ van het DNA ‘gekraakt’ en vervolgens worden de defecte delen weggenomen. Hun bevindingen hebben ze opgeschreven twee artikelen: een in JACS en een in Nature.

Voor iemand die een beetje goed heeft opgelet op de middelbare school is het niet moeilijk te vatten dat fouten in ons DNA kunnen leiden tot nare dingen. Daarom is het systeem toegerust met een verfijnd reparatiemechanisme. De theoretisch chemici Christian Ochsenfeld en Keyarash Sadeghian denken te weten hoe dat reparatieproces werkt. Reactieve zuurstofverbindingen die zich in de cel bevinden, producten van de ademhalingscyclus, willen nog wel eens vervelend doen. Daarvan is vooral guanine het ‘slachtoffer’, een van de vier basen van het DNA. Guanine wordt omgevormd in een geoxideerde vorm 8OG. Die omzetting kan leiden tot fouten in de DNA-replicatie (de verdubbeling van het DNA voor de celdeling) en zo aanleiding geven tot mutaties. Die enzymen die het DNA repareren, moeten die foute basen herkennen en ze verwijderen uit het DNA. “Zelfs als de geoxideerde en ongeoxideerde vorm van guanine in het actieve centrum zitten en identieke posities hebben, dan wordt alleen de geoxideerde vorm eruit geknipt door het menselijke reparatie-enzym hOGG1 (menselijk oxoguanineglycosylase)”, zegt Sadeghian.
De onderzoekers gebruikten kwantummechanische computersimulaties die binnen de onderzoeksgroep zijn ontwikkeld. Uit die simulaties zou een verklaring zijn gerold hoe het enzym een onderscheid maakt tussen de normale en geoxideerde vorm van guanine. Het schijnt dat hOGG1 een omweg neemt. Sadeghian: “In afwijking van wat tot nu toe verondersteld is, dat de geoxideerde vorm eerst geactiveerd moet worden alvorens de reparatie plaatsvindt, hebben onze berekeningen laten zien de het suikermolecuul dat aan het guanine of de geoxideerde vorm bindt een belangrijke rol speelt.  Het enzym opent eerst de ringstructuur van het suikermolecuul door die van beide kanten tegelijk aan te pakken, als een tongenpaar (schaarhelften, zou ik zeggen; as). Die stap werkt alleen als de suiker is gebonden aan een geoxideerde base. Als het om gewone guanine gaat, dat stopt het enzym en gaat de operatie niet door.” Het doorknippen van het suikermolecuul (een DNA-bouwsteen, nucleotide, bestaat uit een fosfaatgroep, een suikermolecuul en een van de vier basen) destabiliseert de normaal gesproken hechte binding tussen het geoxideerde guanine en de DNA-streng, waarna de binding verder wordt afgebroken. Dat enzym, hOGG1 dus, is niet het enige dat die ‘strategie’ gebruikt. Een bacterieel enzym met een heel andere structuur, Fpg genaamd, blijkt die ook te gebruiken, zo toonden de onderzoekers aan. Ochsenfeld: “Die reparatie-enzymen vallen hun doelen niet direct aan. Met onze simulaties hebben we voor het eerst de chemische reacties gevolgd, die zo ingewikkeld zijn dat ze niet experimenteel zijn waar te nemen. Hopelijk kunnen we later laten zien of dat reparatiemechanisme ook door andere enzymen wordt gebruikt.”

Bron: Science Daily