Een genschakeling die reageert op twee concentraties waterstofperoxide (afb: Nature Communications)
Levende cellen zouden in staat zijn om berekeningen te maken op basis van signalen die ze uit de omgeving krijgen. Die berekeningen kunnen continu zijn, zoals de overgang in lichtschakeringen, of digitaal zoals de beslissing te sterven. Synbiosystemen zijn meestal of analoog/continu of digitaal, waardoor de mogelijkheden beperkt worden. Onderzoekers van het MIT in Cambridge (VS) hebben nu een techniek ontwikkeld om analoog en digitale berekeningen te koppelen door genschakelingen te vormen die in levende cellen in staat zijn tot verwerkingsoperaties. Die circuits kunnen het niveau van een analoge bron meten, bijvoorbeeld de concentratie van een bepaalde verbinding, zoals een medicijn, die van belang is voor een ziekte en ‘beslissen’ of die voldoende is voor het beoogde effect. Je zou het een verfijning van de gedoseerde medicijnafgifte kunnen noemen. Daarbij houden de mogelijke toepassingen echter niet op.
De genschakelingen hebben wel iets weg van elektronische systemen, maar zijn een stuk moeilijker te maken. Ze worden wel comparators genoemd, waarbij analoge signalen worden omgezet in digitale. MIT-onderzoeker Tim Lu is dan ook niet alleen elektrotechnisch ingenieur en informaticus, maar ook biotechnoloog. “Het meeste werk in de synthetische biologie is gericht op de digitale aanpak, omdat digitale systemen veel eenvoudiger zijn te programmeren.” Omdat in een digitaal systeem alleen met nullen en enen wordt gewerkt heb je veel elementen nodig om een beetje berekeningen uit te voeren en dat is nogal lastig te verwezenlijken in een biologisch systeem. “In feite creëer je intelligentie met heel simpele elementen, maar omdat elk element maar iets eenvoudigs doet moet je veel van die elementen bij elkaar brengen om iets slims te kunnen doen. Dat moet dan ook maar kunnen, maar het probleem in de biologie is dat je moeilijk miljarden transistoren kunt samenbrengen zoals op silicium.”
Zo ziet de schakeling er uit in een logische notatie (afb: Nature Communications)
Het gemengdsignaalsysteem dat Lu c.s. hebben ontwikkeld bestaat uit verschillende elementen. Er is een ‘drempelmodule’, een sensor die concentraties meet van een bepaalde stof. Die stuurt een recombinasegen aan. Dat recombinase kan op zijn beurt weer een deel van het DNA aan of uit te zetten (de genen activeren of deactiveren). Dat is de digitale uitwerking. Als de concentratie een bepaald niveau bereikt, wordt het recombinasegen geactiveerd, waardoor het beoogde stuk DNA wordt ‘omgeklapt’. Dat deel bevat een gen of een genregulator dat vervolgens de expressie verandert om een bepaald resultaat te bereiken. Het is allemaal even iets ingewikkelder dan in een digitale machine.
Lu:: “Zo maak je van een analoge meting, de concentratie van een verbinding, een nul of een een en als dat gedaan is, dan wordt een stukje DNA in expressie omgeklapt en zo zou je digitaal kunnen rekenen.”
Om te bewijzen dat ze geen abracadabra bedrijven een genschakeling gemaakt dat zowel op een hoge als een lage concentratiewaarde reageert, waaruit twee verschillende ‘acties’ kunnen voortkomen. Ze denken aan het meten van het glucoseniveau in het bloed die kunnen uitmonden in een van drie verschillende acties. LU: “Als het glucosepeil te hoog is, dan moet er insuline aangemaakt worden, is dat te laag dan moet er glucagon worden aangemaakt en als het daar tussenin zit dan moet er niets gebeuren.” In feite beschrijft hij hier de werking van de alvleesklier en zo’n systeem zou zin hebben als die niet meer goed functioneert. Door een andere sensor te nemen kunnen er andere stoffen worden gemeten. Zo zouden bij ziektes medicijnen kunnen worden toegediend, zoals bij darmontsteking, in afhankelijkheid van de concentraties van bepaalde stoffen. Ook zouden afweercellen met dergelijke systemen kunnen worden uitgerust, waardoor hun reacties afhankelijk worden van de meting van specifieke verbindingen. Er zijn ook ideeën om de ‘comparators’ te gebruiken voor metingen in het milieu.
De onderzoekers hebben onlangs een bedrijf opgericht, Synlogic, dat probeert eenvoudige versies van de genschakelingen toe te passen in probiotische bacteriën om darmaandoeningen te behandelen. Ze hopen binnen twaalf maanden klinisch proeven met deze bewerkte bacteriën te kunnen doen. Ik zou zeggen: probeer het eerste bij celkweken en dan heel voorzichtig bij muisjes.
Bron: EurekAlert