Giftige tau-knopen reizen door Arc in extracellulaire vesikels (EV) mee naar gezonde hersencellen (afb: Jason Shepherd et al./Cell

Het eiwit Arc, dat veel voorkomt in de hersens, zou wel eens een belangrijke rol kunnen spelen in het verspreiden van Tau-knopen in het brein. Die giftige Tau-knopen komen van aangetaste hersencellen en zouden met behulp van Arc in gezonde hersencellen terecht kunnen komen. Als deze schadelijke eiwitpakketten (Tau/Arc) geblokkeerd worden voordat ze nieuwe cellen bereiken, dan is het volgens de onderzoekers op een dag mogelijk om de onvermijdelijke voortgang van de ziekte te belemmeren (stoppen? as).
Tau-knopen zijn kenmerkend voor de ziekte van Alzheimer. Die giftige knopen zouden hersencellen doden. Naarmate dit schadelijke eiwit zich naar nieuwe delen van de hersenen verplaatst, vordert de ziekte, wat leidt tot toenemend geheugenverlies en cognitieve achteruitgang, is het verhaal.
Nu hebben onderzoekers (weer eens) een nieuwe speler in dat proces ontdekt. Bij muisjes ontdekten ze dat Arc, dat normaal gesproken neuronen helpt communiceren, ook de verspreiding van toxisch Tau lijkt te bevorderen.
Deze ontdekking wijst op een mogelijke (weer) nieuwe strategie om de ziekte van Alzheimer te vertragen (niet genezen, dus; as). In plaats van te proberen Tau volledig te elimineren, zouden toekomstige behandelingen kunnen voorkomen dat het überhaupt gezonde hersencellen bereikt.
Om te onderzoeken hoe Alzheimer zich verspreidt, vergeleken de onderzoekers rond Jason Shepherd van de universiteit van Utah muisjes met een vorm van Alzheimer, maar zonder het Arc-gen (dat heet dan in jargon een muismodel). De rpeoven toonden aan dat Arc essentieel is voor het vervoer van toxisch Tau tussen neuronen.

Onder normale omstandigheden speelt Arc een belangrijke rol in de hersenfunctie. Het eiwit verpakt zich in kleine, door membranen omgeven zakjes, extracellulaire blaasjes (EV’s genoemd), die van de ene neuron naar de andere reizen en belangrijke celsignalen overbrengen.

Misbruiken

De onderzoekers ontdekten dat toxisch Tau dit natuurlijke communicatiesysteem kan misbruiken. Door zich in deze microscopische blaasjes aan Arc te hechten, kan Tau van een zieke neuron naar een gezonde neuron reizen, waar het de ziekte verder kan verspreiden.
Elke hersencel bevat Tau, maar bij de ziekte van Alzheimer begint het eiwit samen te klonteren tot grote, kleverige knopen die het celtransport verstoren en uiteindelijk de cel doden.
“Ze plakken aan elkaar en blokkeren het transport binnen de neuron”, zegt medeonderzoeker Mitali Tyagi van de staatsuniversiteit van Washington . “Die kunnen afbreken tot kleinere, kleverige monsters, Tau-zaadjes genaamd, die vervolgens kunnen worden overgedragen naar een nieuwe neuron. Zodra zo’n Tau-zaadje in contact komt met gezonde Tau, kan het die beschadigen. Dus de pathologie begint weer helemaal opnieuw in een gezonde neuron.”

In het Alzheimer-muismodel vonden de onderzoekers extracellulaire blaasjes met zowel Arc als Tau-knopen in het hersenweefsel. Deze blaasjes konden gezonde cellen binnendringen en de vorming van nieuwe Tau-knopen veroorzaken.

Tau verwijderd

Het beeld veranderde drastisch als Arc werd verwijderd. Muisjes zonder dit eiwit hadden extracellulaire blaasjes met zeer weinig Tau. De ziekte kon zich niet langer effectief verspreiden naar naburige hersencellen. Tyagi: “Toen we Arc verwijderden, zagen we dat de overdracht van Tau enorm, verminderde. Die was bijna verdwenen.”

Hoewel het blokkeren van Arc een voor de hand liggende behandelingsstrategie lijkt, ontdekten de onderzoekers dat het eiwit ook een belangrijke beschermende rol speelt in de vroege stadia van de ziekte. Door neuronen te helpen overtollig toxisch Tau af te voeren, lijkt Arc beschadigde cellen langer te laten overleven. Bij muisjes zonder Arc bleef toxisch Tau gevangen in neuronen, waardoor deze reeds zieke cellen sneller afstierven.
Tyagi: “Wanneer Arc afwezig is, raakt Tau gevangen in neuronen en hoopt zich op tot toxische niveaus. Wanneer Arc aanwezig is, kan Tau worden vrijgegeven in extracellulaire blaasjes. Hoewel dit helpt de Tau-ophoping in het oorspronkelijke neuron te verminderen, kan het vrijgegeven Tau worden opgenomen door naburige gezonde neuronen, waardoor de verspreiding van de pathologie wordt bevorderd.”
De effectiefste behandeling is mogelijk niet om te voorkomen dat zieke cellen Tau afgeven, maar wellicht te voorkomen dat deze toxische extracellulaire blaasjes gezonde neuronen binnendringen.

Ook bij mensen?

Shepherd: “Het meeste onderzoek dat we tot nu toe hebben gedaan, is uitgevoerd met muizen, niet met mensen. We hebben aanwijzingen dat wat er bij deze muizen gebeurt, ook bij mensen zou kunnen gebeuren, maar dat weten we nog niet zeker. We zijn nog lang niet zover dat we een behandeling voor wat dan ook ontwikkelen, maar het zou wel nieuwe mogelijkheden kunnen bieden om dat punt te bereiken.”
“Als we deze specifieke extracellulaire blaasjes zouden kunnen aanpakken, zou dat een zeer nuttige therapiestrategie zijn,” zegt Shepherd. “Voor iemand met beginnende Alzheimer of dementie zouden we, als we de verspreiding kunnen stoppen, verdere schade en cognitieve achteruitgang kunnen voorkomen.”

Bron: Science Daily