Kandidaat-RNA-medicijnen testen op menselijk bloed zou een hoop werk kunnen schelen. Nu haalt 90% van de kandidaatmedicijnen de eindstreep niet. (afb: Roel Hak et al./European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics)

Op boodschapper-RNA gebaseerde geneesmiddelen worden gezien als de geneesmiddelen van de toekomst voor een breed scala aan ziekten, maar de ontwikkeling ervan is complex en tijdrovend. Een nieuwe methode op basis van menselijk bloed zou dit proces kunnen vereenvoudigen, stellen onderzoekers rond Sjoerd Hak van SINTEF. Dierproeven met medicijnen zeggen vaak weinig over de effecten bij mensen. Nu zou 90% van de kandidaatmedicijnen de eindstreep niet halen.Het coronavaccin is wellicht het eerste waar veel mensen aan denken bij het horen over geneesmiddelen op basis van b-RNA. Kleine pakketjes genetisch materiaal worden in het lichaam gebracht, waar ze onze cellen aanzetten tot het aanmaken van eiwitten die het virus aanpakken.
De lijst met ziekten die mogelijk met op b-RNA gebaseerde geneesmiddelen behandeld kunnen worden, is echter veel uitgebreider dan alleen vaccins. Naar verwachting zal b-RNA worden gebruikt bij de behandeling van aandoeningen zoals hart- en vaatziekten, zeldzame erfelijke ziekten en auto-immuunziekten maar ook kanker.
“Bijna alle ziekten die we kennen, worden veroorzaakt door een of ander eiwit. Of er is te veel eiwit, of te weinig, of het eiwit heeft een defect”, zegt Hak. “Eiwitten worden gecodeerd door b-RNA. Het potentieel van b-RNA-medicijnen is daarom enorm. Ze zullen een zeer belangrijk hulpmiddel zijn.” De onderzoekers van SINTEF hebben een nieuwe methode uitgeprobeerd die het makkelijker maakt om nieuwe vormen van het b-RNA-medicijn te testen.

90% nutteloos

Hak: “90% van alle medicijnen die in klinische studies op mensen worden getest, wordt niet goedgekeurd. Daarom is het belangrijk om de beste medicijnen te kunnen identificeren en de slechte kandidaten eruit te filteren voordat het zover komt.”
Een belangrijke reden waardoor zoveel medicijnen falen tijdens de tests, is het grote verschil tussen mensen en de dieren die worden gebruikt in preklinische proeven. Wat veelbelovend lijkt bij muisjes, kan geen enkel effect hebben of zelfs ernstige bijwerkingen veroorzaken wanneer het in de bloedbaan van een menselijke patiënt wordt ingespoten.

Een van de grootste uitdagingen bij de ontwikkeling van op b-RNA-geneesmiddelen is de manier waarop het b-RNA wordt verpakt. B-RNA is instabiel en om als geneesmiddel te kunnen worden gebruikt, moet het kleine stukje genetisch materiaal worden verpakt in kleine vetdeeltjes (lipide nanodeeltjes aftewel LNP).
Wanneer de kleine deeltjes in het bloed worden geïnjecteerd, bindt de buitenste vetlaag zich aan eiwitten in het bloedplasma en komt het nanodeeltje in contact met afweercellen die in het bloed circuleren. Wat er vervolgens gebeurt – of de afweercel het deeltje onschadelijk maakt en wat er daarna in de afweercel gebeurt – bepaalt het effect van het geneesmiddel.
Hak: “LNP’s kunnen op duizend verschillende manieren gemaakt worden. De manier waarop ze samengesteld zijn, is cruciaal voor hoe het b-RNA de cellen binnendringt en als medicijn functioneert. Daarom moet je veel verschillende varianten maken en testen.”

Menselijk bloed als testomgeving

Hak en zijn collega’s hebben nu onderzocht hoe ze de medicijnen kunnen testen in menselijk bloed van donoren, in plaats van de medicijnen in het lichaam te injecteren. Door gebruik te maken van volbloed, oftewel vers bloed dat alle bloedcellen en plasma bevat, hebben ze verschillende b-RNA/LNP-deeltjes getest en gekeken hoe deze door afweercellen in het bloed werden opgenomen. Ze hebben ook gekeken welke signaalstoffen de cellen produceerden. Signaalstoffen reguleren de afweerreactie en spelen een belangrijke rol in de werking van de medicijnen.

De resultaten laten zien dat deze methode onderzoekers in staat stelt te zien welke varianten van b-RNA/LNP de grootste opname in de afweercellen hadden en welke een sterke of zwakke activering van de afweer veroorzaakten. “De resultaten laten zien dat testen met menselijk volbloed buiten het lichaam een nuttige aanvulling kan zijn op de huidige preklinische testen met proefdieren,” zegt Hak.
“Omdat het bloed menselijk is, zijn de bevindingen mogelijk ook relevanter voor wat er daadwerkelijk bij mensen zal gebeuren, vergeleken met de bevindingen bij proefdieren. Tegelijkertijd is het belangrijk om te benadrukken dat deze testen slechts een klein onderdeel van het grotere geheel vormen,” zegt Hak.
“Die stellen je wel in staat om eerder te beslissen of het de moeite waard is om door te gaan. Je kunt in een vroeg stadium ongeschikte kandidaten eruit filteren en in plaats daarvan de meest veelbelovende selecteren.”

Hak noemt de nieuwe CAR-T-therapie als voorbeeld van een medische toepassing waarbij testen met menselijk volbloed voordelen kan opleveren. CAR-T is een vorm van immuunbehandeling die opmerkelijke resultaten heeft laten zien bij de behandeling van bepaalde soorten kanker.

Waar het vakgebied nu aan werkt, is in vivo CAR-T. Momenteel worden de T-cellen bij de patiënt verwijderd en in het laboratorium genetisch geherprogrammeerd, waardoor ze een receptor krijgen waarmee ze kankercellen kunnen herkennen. Vervolgens worden de cellen terug in de patiënt geïnjecteerd.
In principe kun je b-RNA in het bloed injecteren, dat vervolgens de afweercellen vindt en ze de juiste receptor geeft. Als dit lukt, zou de in vivo CAR-T-methode de kosten drastisch kunnen verlagen en de behandeling voor meer mensen beschikbaar maken.
Hak denkt dat dit een goed voorbeeld is van een therapie die eerst in volbloed kan worden getest: “Afweercellen circuleren in het bloed. Je wilt altijd de cellen hebben waarnaar je op zoek bent. Dus als je in vivo CAR-T eerst in volbloed test, krijg je snel een indruk of het werkt of niet.” Hij denkt dat testen in menselijk volbloed voordat nieuwe geneesmiddelen op mensen worden getest, het risico op ernstige bijwerkingen kan verminderen.

Allergie

Hak: “Een belangrijk aspect van nanomedicijnen en b-RNA-LNP’s is dat ze allergische reacties kunnen veroorzaken. Bij sommige geneesmiddelen krijgt maar liefst de helft van de mensen die ze krijgen een allergische reactie. Op dit moment beschikken we nog niet over modellen die goed genoeg zijn om dergelijke effecten te detecteren.”
“Ze zijn moeilijk te voorspellen, maar bloed is wel een goede voorspeller gebleken van dergelijke allergische reacties. Door het medicijn eerst in bloedmonsters te testen, kunnen we allergische reacties beter voorspellen. Op deze manier hopen we te voorkomen dat mensen ernstig ziek worden tijdens het testen van de medicijnen”, aldus Hak.

Bron: Alpha Galileo