Mensen hebben een schamele 20 000 genen, goed voor de aanmaak van 20 000 eiwitten, zou je zeggen. Dat lijkt niet te kloppen. Onderzoekers zouden nu ontdekt hebben dat zelfs genen op verschillende chromosomen de ‘handen’ ineen kunnen slaan om uitzonderlijke (?) boodschapper-RNA’s (die normaal coderen voor een eiwit) te creëren.Ten minste een deel daarvan zou belangrijke rollen spelen in het hele lichaam, doordat ze ook coderen voor functionele eiwitten..”Niemand weet dat deze bestaan. De geneeskunde weet niet dat ze bestaan, de farmaceutische industrie weet niet dat ze bestaan”, zegt hoofdauteur Ruaidhrí Jackson, universitair docent immunologie aan het Blavatnik-instituut van de Harvarduniversiteit. “We hebben een volledig nieuw genregulatiesysteem ontdekt dat het bekende genoom en proteoom aanzienlijk zou uitbreiden.”
Hoewel de onderzoekers nog niet weten hoe wijdverspreid het fenomeen is, zouden deze, wat men noemt, chimere b-RNA’s betrokken kunnen zijn bij diverse systemen en mogelijk bijdragen aan ziekteprocessen die nog slecht begrepen worden. Dit tot nu toe over het hoofd geziene aspect van de biologie zou nieuwe inzichten kunnen bieden in complexe ziekten en een nieuwe weg kunnen openen voor het vinden van aangrijpingspunten voor medicijnen om deze te behandelen.
“Er ontstaan ​​plotseling veel nieuwe mogelijkheden voor het soort moleculen en eiwitten dat cellen kunnen aanmaken,” stelt medeonderzoeker Harry Kane van het Jacksonlab. “Als het mogelijk is om chimere RNA’s te gebruiken voor de ontwikkeling van medicijnen en de geneeskunde, dan is dat zeer veelbelovend.”

Hoewel sommige eencellige en ongewervelde organismen, zoals trypanosomen en nematoden (rondwormen), genen kunnen combineren voor regulerende doeleinden, lijken deze systemen geen eiwitten aan te maken en zijn ze niet gevonden bij zoogdieren. De bekendste voorbeelden van chimere eiwitten bij mensen zijn afkomstig van kankerverwekkende afwijkingen waarbij DNA in stukjes breekt en sommige van de verspreide genen samensmelten.
RNA-uitleesresultaten suggereerden soms dat chimere boodschapper-RNA’s (de ‘mallen’ voor de aanmaak van eiwitten in de ribosomen) ook in gezond weefsel zouden kunnen voorkomen, maar traditionele uitleestechnieken hadden moeite om die te vinden en hebben er mogelijk zelfs een aantal kunstmatig gecreëerd (schrijft het persbericht).

Riskant

“Dit project was vanaf het begin een riskante, maar potentieel zeer lonende onderneming”, zegt co-auteur Olivia Venezia. “We wisten niet hoeveel chimere b-RNA’s we zouden vinden of ze biologisch relevant zouden zijn.”
Met behulp van een nieuwe RNA-uitleestechnologie konden de onderzoekers een lijst samenstellen van meer dan 30 000 chimere b-RNA’s die minstens één keer in zoogdiercellen zijn waargenomen; de donkeregenoombibliotheek, zoals Jackson die noemt.
Tot nu toe hebben ze in kaart kunnen brengen hoe bijna 400 van deze b-RNA’s worden gereguleerd door ontstekingssignalen, waaronder chimere b-RNA’s die zowel in menselijke afweercellen voorkomen als in die van muisjes.

De onderzoekers ontdekten dat gezonde chromosomen in muizencellen tijdens de afweerreactie in elkaar kunnen haken, waardoor normaal gesproken ver van elkaar gelegen genen dichter bij elkaar komen. De nieuw naast elkaar gelegen genen worden getranscribeerd tot een chimeer b-RNA, dat een deel van zijn sequentie van elk gen overneemt en een eiwit produceert dat een hybride is van de twee.
Jackson: “We dachten dat we een blauwdruk hadden van elk b-RNA dat in het lichaam wordt aangemaakt, maar nu zeggen we dat dat slechts het begin was. Er zijn nog zoveel andere combinaties mogelijk.” Het bestaan ​​van chimeer b-RNA betekent overigens niet per se dat het functionele eiwitten aanmaakt of een belangrijke rol in het lichaam speelt.

Biologisch doel

Om te bepalen of een chimere b-RNA een biologisch doel kon dienen bij zoogdieren, kozen Jackson en de zijnen ervoor om er een te onderzoeken die ze bij muisjes hadden gevonden: een combinatie van de genen die coderen voor GSDMD en TMEM106A. Het eiwit dat alleen door GSDMD wordt aangemaakt, is verantwoordelijk voor het openen van celmembranen tijdens pyroptose, een proces waarbij afweercellen openbarsten om een ​​grote ontstekingsreactie op te wekken.

Eerst bevestigden ze dat het chimere eiwit, GSDMD-TMEM106A, van nature voorkwam bij muisjes. Het werd inderdaad geproduceerd als onderdeel van de afweerreactie in cellen van twee verschillende stammen laboratoriummuisjes, evenals een van wilde muisjes afgeleide stam.
Vervolgens ontwikkelden de onderzoekers een genetisch hulpmiddel om de productie van het chimere eiwit te stoppen zonder de productie en functie van de standaard GSDMD- en TMEM106A-eiwitten te beïnvloeden. Ze ontdekten dat muisjes zonder het chimere eiwit een tragere afweerreactie hadden dan normale muisjes. Toen de beestjes werden besmet met de Salmonella-bacterie, waren ze minder goed in staat de bacteriën te bestrijden.
Jackson: “Ze kunnen de bacteriële infectie niet onder controle krijgen. Bijna 50% van de afweer is uitgeschakeld zonder het chimere eiwit, hoewel het normale GSDMD nog steeds aanwezig is. GSDMD heeft onze GSDMD-TMEM106A nodig om volledig te kunnen functioneren.”

De onderzoekers stelden de muisjes ook bloot aan een endotoxine dat sepsis (‘bloedvergiftiging’) veroorzaakt; een extreme afweerreactie die dodelijk kan zijn. 70% van de muisjes zonder het chimere eiwit overleefde een dosis die normaal gesproken dodelijk zou zijn en herstelde daarvan, omdat hun afweerreactie milder was dan normaal.
De onderzoekers werkten samen met het biotechnologiebedrijf Moderna om b-RNA te ontwikkelen dat de productie van GSDMD-TMEM106A in de muisjes zou stimuleren. Muisjes met verhoogde spiegels van het chimere eiwit overleefden zelfs een milde dosis endotoxine niet. Muisjes die het GSDMD-gen misten, maar wel verhoogde spiegels van het chimere eiwit hadden (dankzij het ontwikkelde b-RNA), vertoonden echter helemaal geen reactie op het endotoxine. Dit toonde aan dat, hoewel GSDMD-TMEM106A het proces van pyroptose aanzienlijk versnelt, het zonder GSDMD geen celmembranen kan openen. Dat chimere eiwit blijkt dus wezenlijk te zijn voor de ontstekingsreactie van de beestjes.

Veel te leren

Er valt nog veel te leren over chimeer b-RNA. Dus blijven de onderzoekers speuren naar de moleculaire mechanismen achter de vorming ervan. Waardoor raken de twee gedeeltelijke gensequenties altijd op hetzelfde punt met elkaar verbonden, hoe komt het dat chimeer-eiwitten bepaalde vormen aannemen en wat de zet chromosomen aan om specifieke genen samen te brengen?

Jackson: “We willen achterhalen welke varianten een rol spelen bij ziekten die momenteel ongeneeslijk zijn. We denken dat we nieuwe factoren kunnen ontdekken die tot nu toe volledig over het hoofd zijn gezien door de geneeskunde, de farmaceutische industrie en de biomedische wetenschap in het algemeen.”
Het Jacksonlab bekijkt momenteel verschillende soorten chimeer b-RNA die mogelijk betrokken zijn bij kanker, ontstekingsziekten en neurodegeneratieve aandoeningen. Ze hebben aanvullende sequenties van chimeer b-RNA gedeeld met collega’s die onderzoek doen naar uiteenlopende andere processen.
Kane: “Er zullen jaren van onderzoek en inspanningen van tal van wetenschappers nodig zijn om de beste methoden te vinden om chimeer RNA te bestuderen en de biologische relevantie ervan in kaart te brengen. Als blijkt dat dit patroon wijdverbreid is en dat veel chimeer-RNA-moleculen interessante functies vervullen in cellen, opent dat enorm veel mogelijkheden voor het ontdekken van nieuwe biologische processen en nieuwe aangrijpingspunten voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.”

Bron: phys.org