Aanpassen ‘enzymschaar’ BACE1 leidt tot minder amyloïdeplaques

BACE1 (betasecretase) knipt het eiwit APP in beta-amyloïdestukken

BACE1 (betasecretase) knipt het eiwit APP in beta-amyloïdestukken (Aß) (afb: WikiMedia Commons)

Nog steeds is onduidelijk welke rol de beta-amyloïdeplaques bij de ziekte van Alzheimer spelen. Zijn de eiwitklonteringen de oorzaak of het gevolg van de ziekte. Veel Alzheimeronderzoek is, schat ik, toch gericht op het aanpakken van die plaques. Onderzoekers rond Weihong Song denken nu een oplossing gevonden te hebben: verander iets aan de plek waar de ‘schaar’ de ‘voorloper’ van beta-amyloïde aan stukken knipt.
Ergens in het ziekteproces wordt een voorloper van beta-amyloïde (APP, een eiwit dat een rol speelt bij de groei van zenuwcellen) verknipt tot een giftig vorm van amyloïde. Het gen dat codeert voor het knipeiwit BACE1 (betasecretase-1) werd, op basis van onderzoek, aangemerkt als boosdoener in dit proces. Dus werden er middelen uitgeprobeerd om dat gen te blokkeren.
Het eiwit BACE1 heeft echter ook andere functies, zoals de betrokkenheid bij de aanmaak van myeline, het beschermend eiwit rond de uitlopers van zenuwcellen. Die komen door de blokkade in het gedrang.

Song vond dat als je het voor elkaar krijgt dat de knip ergens anders wordt gemaakt, door de BACE1-schaar naar een andere plaats op het eiwit te leiden, dan zou hetzelfde resultaat bereikt worden, maar met veel minder bijkomende schade. Hij putte daarbij uit de ontdekking van twee zeldzame mutaties die de afgelopen tien jaar zijn ontdekt. Bij Italianen werd een mutatie gevonden die leidt tot vroegtijdige Alzheimer. In IJsland werden mensen aangetroffen die een mutatie hadden die hen beschermt tegen Alzheimer.
Wat Song opviel was dat beide mutaties aangrepen op hetzelfde punt op APP dat opgebouwd is uit 770 aminozuren. Daarbij wordt het ene aminozuur wordt vervangen door een ander.

Muizen

Met behulp van een virus werden beide gemuteerde genen bij proefdieren (muizen) in het genoom ingevoegd, de IJslandse en de Italiaanse. De IJslandse mutatie zorgde ervoor dat er een verkorte vorm van beta-amyloïde werd gevormd, die niet gaat plakken. Bij de Italiaanse mutatie worden een langer, plakkerige vorm van beta-amyloïde gevormd, dat uiteindelijk de klonteringen vormt.

Het is geen zwart/wit-verhaal. Elke mutatie leidt tot meer knippen op de ene plaats of meer knippen op de andere, maar dat zou voldoende kunnen zijn om mensen heel wat extra jaren zonder problemen te kunnen geven. “Als we de knippen door BACE1 op een nauwkeurige manier kunnen veranderen, dan hebben we een manier gevonden om het opbouwen van de plaques te vertragen zonder negatieve bijeffecten”, zegt Song. “In plaats van een botte bijl krijg je daarmee iets als een scalpel.”

Bron: EurekAlert

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *

Deze site gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.