Het lncRNA-molecuul Braveheart haalt de blokkade (CNBP) voor de ontwikkeling van de hartspiercel weg (afb: Molecular Cell)

Een aantal jaren geleden werden RNA-moleculen ontdekt die niet coderen voor eiwitten  (en daar ook niks mee van doen hebben). Dat lange niet-coderende RNA (lncRNA) was een kopie van delen van het genloze deel DNA, eerder als troep beschouwd. LncRNA speelt een rol in allerlei processen in de cel, zoals het bepalen van het type waarin embryonale cellen zich ontwikkelen. Onderzoekers van het MIT in Cambridge (VS) hebben nu uitgezocht hoe een van die moleculen te werk gaat. De structuur van die lncRNA-moleculen is bepalend voor hun functie, zo bleek, dus net zoals bij de eiwitten.

Niet alleen bij eiwitten maar ook bij andere typen RNA-moleculen is hun stuctuur belangrijk voor hun functie, dus gingen de MIT-biologen er van uit dat dat ook bij  lncRNA het geval is. Ze ontcijferden de structuur van een (schrijve 1) lncRNA-molecuul en gebruikten die informatie om te kijken hoe dat molecuul samenwerkte met een eiwit bij het aansturen van de ontwikkeling van hartspiercellen.
“Veel van die moleculen spelen een wezenlijke rol in de ontwikkeling maar ook bij ziektes. Daarom is het bepalen van de structuur belangrijk om te begrijpen hoe die lncRNA-moleculen werken”, zegt onderzoekster Laurie Boyer.
Eerder hadden de onderzoekers een lncRNA-molecuul gevonden bij muizen dat de naam had gekregen Braveheart. Dat RNA-molecuul wordt in het hart in grotere concentraties gevonden dan elders. In 2013 toonde Boyer aan dat Braveheart noodzakelijk is voor de normale ontwikkeling van hartspiercellen.
Bij dit onderzoek wilden de MIT-medewerkers uitzoeken welke stukken van het 600 nucleotiden lange molecuul wezenlijk zijn voor zijn functie. “We wisten dat Braveheart wezenlijk is voor de hartspiercelontwikkeling, maar we wisten niet hoe dat werkte. We bedachten dat het bepalen van de structuur ons aanwijzingen zou geven”, zegt medeonderzoeker Zhihong Xue

Bravehearts structuur

Door het molecuul met allerlei chemicaliën te ‘bestoken’ konden ze de structuur achterhalen. Het bleek dat het molecuul bepaalde structurele gebieden bevatte, de zogeheten motieven. Vervolgens gingen de onderzoekers uitzoeken welke motieven het belangrijkst waren voor diens functie. Ze vonden tot hun verrassing dat als ze elf nucleotiden verwijderden die een lus vormden en slechts 2% van het molecuul omvatte, het lncRNA-molecuul niet meer werkte.
Vervolgens gingen de onderzoekers op zoek naar de eiwitten waarmee Braveheart samenwerkt. Ze onderzochten 10 000 eiwitten. De transcriptiefactor CNBP bleek sterk aan die lus te binden. Eerder onderzoek had uitgewezen dat mutaties aan het CNBP-gen kan leiden tot hartafwijkingen bij muis en mens. CNBP fungeert als een soort wegblokkade voor celontwikkeling en Braveheart ruimt die op.

De onderzoekers hebben nog geen menselijke tegenhanger gevonden van Braveheart. Nu ze de structuur van de muizen-Braveheart kennen, zou het makkelijker moeten zijn de mensen-Braveheart te vinden. Boyer: “We hopen dit werk te kunnen uitbreiden met een catalogus van motieven met hun functies, zodat we beter kunnen voorspellen wat lncRNA-moleculen doen.” Ze denkt dat deze kennis ook nieuwe wegen opent naar de ontwikkeling van andersoortige medicijnen.

Bron: eScience News