Zo zou een lus in het DNA er ongeveer uit zien. De breuk zit bij de rode pijl (afb: Nadezjda Gerasimova et al)

In het DNA liggen de codes voor eiwitten vast en daarmee het voortbestaan van een ingewikkeld systeem dat leven heet. Er gaat wel eens wat fout met dat DNA en er is voorzien in een reparatiesysteem om dat beschadigde DNA te herstellen. Dat enorme molecuul is echter voor een belangrijk deel ‘ingepakt’ in eiwitten die histonen worden genoemd, tezamen het chromatine genoemd, die die reparatie zouden (kunnen) bemoeilijken. Russische onderzoekers schijnen een mechanisme te hebben ontdekt, dat de cel in staat stelt ook die schade te repareren.

“In hogere organismen is DNA omringd door eiwitten in complexen die we het nucleosomen noemen”, zegt onderzoeker Vasili Stoeditski van de Lomonosov-universiteit in Moskou. “Elke, ongeveer, 200 basen zijn gegroepeerd in nucleosomen, die bestaan uit acht histonen, die, als de draad rond een spoel, zijn opgewonden in twee superlussen. Het oppervlak van het DNA is deels verborgen, omdat dat met de histonen wisselwerkt. Zo is ons genoom verpakt, waarvan de informatie wordt gelezen.” De dichte pakking, een DNA-molecuul is zo’n 2 m lang in een cel die slecht enkele duizendste mm’s bedraagt, maakt grote delen van het levensmolecuul ontoegankelijk voor herstelenzymen. Als DNA niet gerepareerd wordt, dan leidt dat in het gunstigste geval tot celdood, maar vaak ook tot allerlei ziektes. De groep van Stoeditski onderzocht hoe schade in dat ingepakte deel van DNA aan een enkele streng (DNA bestaat uit twee strengen basen) wordt ontdekt.

Het uitlezen van een deel van het DNA en het overschrijven op een RNA-molecuul, de transcriptie, is een hele hijs. DNA zit in de celkern en daar wordt het boodschapper-RNA gevormd. Daarvoor moet het betreffende gebied zich ontwinden en de twee strengen moeten elkaar loslaten, zodat de ene kan worden ‘gekopieerd’. Dat afschrijven wordt geregeld door het enzym RNA-polymerase, dat stopt als er ergens in de af te lezen streng een breuk wordt aangetroffen. Dat vastlopen haalt een reeks vervolgreacties uit, met als gevolg dat eiwitten aan de slag gaan om de schade te herstellen. Terwijl dat gebeurt kan RNA_polymerase geen schade detecteren aan de andere streng. Stoeditski: “We hebben laten zien, niet in een cel maar in een reageerbuis, dat de reparatie van de andere streng die verborgen is in de histonverpakking, toch mogelijk is. Volgens onze hypothese komt dat doordat er kleine DNA-lussen worden gevormd in het nucleosoom, terwijl normaal DNA zeer dicht opgewonden is. RNA-polymerase kan bijna net zo makkelijk over die DNA-lussen ‘kruipen’ als over de histonvrije delen, maar wanneer het enzym stopt bij breuken, dan raakt het ‘in paniek’ en zet de reparatie in gang.”

In een reageerbuis brachten de onderzoekers met bepaalde enzymen opzettelijk breuken aan in het DNA. Vervolgens werd gekeken hoe het RNA werd afgeschreven. De onderzoekers konden nauwkeurig de plaats van de strengbreuken bepalen en bekeken hoe het enzym RNA-polymerase zich gedroeg bij die breuken. Het bleek dat dat enzym alleen bij nucleosomen stopte, en niet bij het histonvrij DNA, als de breuk in de complementaire streng zat. Het stopte niet voor de breuk, maar vlak erna. Het was lastig om het mechanisme te ontdekken die de schade in ‘de rug’ van het enzym detecteerde.   De onderzoekers kwamen tot de conclusie dat het vastlopen van RNA-polymerase  wordt veroorzaakt door het vormen van de lussen, waardoor het enzym in zijn beweging werd belemmerd. Vroeger werd gedacht dat de verpakking van DNA, het chromatine, passief was. Alleen de histonvrije delen van DNA zouden kunnen worden gerepareerd. Nu schijnen de Russische onderzoekers ontdekt (dus) te hebben dat het DNA ook hersteld kan worden, zonder dat het DNA zich helemaal hoeft te ontwinden. De histonen spelen een belangrijke rol in dat proces, denken de onderzoekers nu. Stoeditski denkt dat de ontdekking van dit mechanisme nieuwe manieren zou kunnen opleveren om ziektes te voorkomen of genezen. “We hebben laten zien dat de lusvorming afhangt van het contact met de histonen. Als je die stabieler maakt, dan zal dat de doelmatigheid van de lusvorming vergroten en dus ook de mogelijkheid tot herstel, hetgeen betekent dat je minder kans hebt om ziek te worden. Ook zou je door medicijnafgiftetechnieken te gebruiken met behulp van dit mechanisme aangetaste cellen gericht kunnen doden.”

Bron: Science Daily